黄芪总皂苷抑制Notch信号通路抗胆汁性肝纤维化的作用机制

作者：慕永平; 张笑; 范魏巍; 李雪微; 陈高峰; 陈佳美; 张华; 刘平^*

来源：中华肝脏病杂志, 2017, 25(08): 575-582.

DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2017.08.005

• 肝硬化
• 胆管结扎
• 肝祖细胞
• Notch信号通路
• 黄芪总皂苷

目的观察黄芪总皂苷对胆汁性肝纤维化Notch信号通路的调控作用。方法总胆管结扎制备大鼠胆汁性肝纤维化模型, 第2周开始, 结扎大鼠随机分为模型组、黄芪总皂苷组和索拉菲尼组(阳性对照), 药物干预3周。组织病理方法评价胆管增殖和肝纤维化;检测Notch信号通路活化, 即Notch-1, -2, -3, -4、Jagged 1(JAG1)、Delta like (DLL)-1, -3, -4、Hes1、Numb和RBP-Jκ的表达水平。统计学分析采用方差分析, q检验, P < 0.05为差异有统计学意义。结果与模型组比较, 黄芪总皂苷能够显著减少肝脏胶原沉积和肝组织羟脯氨酸的含量(μg/L)(500.15±86.10对比625.72±105.62), P < 0.05, 差异有统计学意义, 明显抑制肝星状细胞活化。与模型组比较, 黄芪总皂苷能够显著减少肝组织转化生长因子β1蛋白及mRNA相对表达量(分别为1.02±0.15对比1.89±0.36, 1.17±0.18对比1.68±0.29), P值均< 0.05, 差异均有统计学意义;显著降低α-平滑肌肌动蛋白的mRNA(1.71±0.57对比2.68±0.46)和蛋白(0.41±0.11对比0.72±0.16)表达;显著增加Smad 7的蛋白表达(0.72±0.008对比0.33±0.001), 差异均有统计学意义(P值均< 0.05)。与模型组比较, 黄芪总皂苷能够减少胆管上皮细胞的增殖, 降低CK7、CK8和CK18 mRNA表达, 差异均有统计学意义(P值均< 0.05);显著减少CK19和OV6的阳性面积, 差异均有统计学意义(P值均< 0.05);黄芪总皂苷可显著降低Notch-2, -3, -4和JAG 1 mRNA和蛋白表达水平, 差异均有统计学意义(P值均< 0.05);显著提高Numb mRNA(0.90±0.05对比0.75±0.11)和蛋白(1.50±0.15对比0.85±0.11)表达水平, 差异均有统计学意义(P值均< 0.05)。结论黄芪总皂苷可通过抑制Notch信号通路活化干预胆汁性肝纤维化进展, 进而抑制胆管上皮细胞的异常增生, 提示黄芪总皂苷有可能成为胆汁性肝纤维化的有效治疗药物。

• 单位
  上海中医药大学; 上海中医药大学附属曙光医院