Sirt6通过调控P53/SLC7A11/GPX4通路抑制骨骼肌细胞铁死亡

作者：王瑶; 陈士坤; 段晨阳; 梁筱晗; 周成富; 秦珺; 侯东尧; 杜权^*

来源：中国病理生理杂志, 2023, 39(02): 335-344.

• 肌肉减少症
• sirtuin 6
• 铁死亡
• 去乙酰化

目的：探讨骨骼肌细胞铁死亡的发生及sirtuin 6 (Sirt6)对其调控的分子机制。方法：将C2C12小鼠成肌细胞分为对照组、erastin(Era；铁死亡诱导剂)组、Era+ferrostatin-1(铁死亡拮抗剂)组、Era+MDL-800(Sirt6激动剂)组和Era+OSS-128167(Sirt6抑制剂)组；通过细胞活力和C2C12成肌细胞肌源性分化情况观察铁死亡诱导剂及拮抗剂的影响；RT-qPCR和Western blot测定成肌细胞及肌管中Sirt6、肌萎缩标志物、铁死亡标志物的mRNA及蛋白表达水平；进一步检测P53蛋白乙酰化水平、胞内亚铁离子(Fe2+)、活性氧(ROS)、谷胱甘肽(GSH)及脂质过氧化指标Liperfluo；免疫荧光法检测肌管分化标志物肌球蛋白重链(MHC)荧光信号。结果：Era降低成肌细胞活力和肌管分化质量，伴有Sirt6的mRNA和蛋白水平下降(P<0.05)，肌萎缩标志物肌肉环指蛋白1(MuRF1)和肌萎缩F盒蛋白(MAFbx)表达增加(P<0.05)。激活Sirt6可抑制P53蛋白第381位赖氨酸乙酰化，降低P53表达水平，提高溶质载体家族7成员11(SLC7A11)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)水平，改善ROS、GSH、Fe2+和脂质过氧化等铁死亡特异性指标(P<0.05)，逆转铁死亡导致的肌肉负性变化。反之，抑制Sirt6将进一步加重铁死亡。结论：Sirt6可抑制P53蛋白乙酰化使其活性降低，通过调控P53/SLC7A11/GPX4信号通路抑制成肌细胞铁死亡，进而改善肌肉质量。

• 单位
  重庆医科大学附属第二医院