针对有机磷中毒的新型非肟类乙酰胆碱酯酶重活化剂的筛选

作者：魏朝; 姜茹; 王平安; 张东旭; 郑志兵; 刘雪英^*

来源：空军军医大学学报, 2023, 44(12): 1155-1163.

DOI：10.13276/j.issn.2097-1656.2023.12.004

• 有机磷毒剂
• 乙酰胆碱酯酶
• 重活化剂
• 非肟类
• 曼尼希碱

目的 筛选针对有机磷毒剂中毒乙酰胆碱酯酶(AChE)更高效的非肟类重活化剂。方法 以前期研究发现的高活性非肟类重活化剂L10R1为先导，通过基于片段药物设计策略构建系列含有曼尼希碱结构的非肟类重活化剂，通过核磁、质谱验证结构；用5,5’-二硫双(2-硝基苯甲酸)法测试该系列化合物对维埃克斯、沙林、塔崩、梭曼、对氧磷、对硫磷和敌敌畏等抑制AChE的重活率，并优选高活性化合物动态测试其重活化速率；基于活性测试结果进行构效关系分析。结果 成功构建了全新结构的非肟类化合物21个并完成了结构确证，筛选出了对维埃克斯、沙林、对氧磷和对硫磷中毒AChE重活化能力较好的非肟类化合物L49R1和L51R1,L49R1对有机磷农药对氧磷和对硫磷中毒酶重活化效能优于先导L10R1。结论 在曼尼希碱结构中引入磺胺类活性片段未能得到高效重活化剂，但引入三氮唑并嘧啶酮(L51R1)或硝基噻唑(L49R1)片段可得到广谱且相对高效的重活化剂，并以硝基噻唑结构最佳，本研究为开发更高效的全新非肟类重活化剂奠定了良好基础。

• 单位
  药物研究所; 中国人民解放军空军军医大学