基因治疗制品质量控制概述

来源：中国药事, 2023, 37(06): 611-644.

近年来，基因疗法进入快速发展阶段，越来越多的产品进入临床研究阶段或获批上市，涉及遗传病、恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病等。体内基因治疗产品是指在体内通过对人体细胞的遗传物质进行修饰、表达外源基因、操纵细胞基因表达或调控细胞生物学特性等方式以达到治疗疾病目的的药品。根据产品类型不同可分为病毒载体类和非病毒载体类，常用的病毒载体包括腺相关病毒（Adenoassociated Virus,AAV）、腺病毒（Adenovirus,AdV）、单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus,HSV）等。其中AAV安全性好，转导效率高，受到广泛认可。目前，国外已有6款AAV产品获批上市，国内也有20多个AAV品种获临床许可。随着越来越多的基因治疗制品进入临床或上市，逐渐暴露出潜在的安全性风险，其中病毒安全性、基因毒性（致瘤性）和免疫毒性受到广泛关注。同时，基因治疗制品的质量控制也面临诸多挑战，如生产工艺存在局限性；在质量研究方面，结构表征及其他特性分析还不够深入，例如衣壳蛋白的修饰、基因组结构的完整性、载体靶向性和整合特性等；在质量标准方面，检测项目及标准限度还不完善，甚至很多项目缺少有效的检测方法。因此，各国监管部门都在加速制定相关法规、技术指南和技术规范，用于指导基因治疗制品的研发和评价。由于基因治疗制品生产和质量控制成本奇高，全过程质量控制需要有指导性的技术策略，针对质量控制实际采取有效措施，保证产品质量。对此，我国药品监管部门陆续颁布了多个基因治疗制品法规和指南。特别是2020年版《中华人民共和国药典》三部收录了人用基因治疗制品总论，国家药品监督管理局药品审评中心也密集出台了多个基因治疗制品相关的指导原则，对不同基因治疗制品的特性和相关质控要点进行分类梳理，进一步规范了基因治疗制品的药学研究和评价。为配合相关法规和指南的出台和落实，完善和细化基因治疗制品质量控制技术规范，中国食品药品检定研究院联合基因治疗业界相关专家，历时两年，参考大量国内外指南和规范，调研了国内相关单位的实际质量控制现状，组织编写了《基因治疗制品质量控制概述》（简称《质控概述》）。本《质控概述》基于质量源于设计（QbD）的科学理念，运用风险评估、全过程控制和全生命周期管理等手段，以保障基因治疗制品安全、有效的质量要求为目的，主要依据国内基因治疗制品行业发展现状和技术水平，结合国内外现有技术指南和法规要求，尝试对基因治疗制品的质量控制提出建设性意见。按照基因治疗制品的生产工艺顺序，提出了生产和质量研究需要注意的质量控制关键点和风险控制点，并提出了基因治疗制品质量评价研究需要开展的内容及所用方法，主要包括(1)原辅料选择、质量控制和管理；(2)载体种子批制备、质量控制和管理；(3)生产用细胞基质制备、质量控制和管理；(4)生产条件保障、工艺过程控制和工艺验证中的质量研究；(5)侧重于制品放行检验项目质量控制研究；(6)制品稳定性的质量控制等。针对基因治疗制品质量控制中的常见问题和难点提出质量控制建议和解决方法，以期促进基因治疗制品产业质量控制的发展与提高，满足高质量的临床需求。本刊结合基因治疗制品研发和生产推出“基因治疗制品质量控制”专栏，为今后基因治疗制品全生命周期质量控制提供交流的基础和平台。