肥大细胞类胰蛋白酶释放促进淋巴管平滑肌瘤病的疾病进展

来源：中华医学杂志, 2023, 103(02).

淋巴管平滑肌瘤病是一种引起肺囊性改变和呼吸衰竭的多系统疾病。结节性硬化病(TSC)1/2基因功能缺失导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)活性失调, 异常平滑肌细胞(即LAM细胞)过度增殖。LAM细胞与成纤维细胞、淋巴内皮细胞、多种炎性细胞相互作用, 在肺部形成类似于"癌巢"的LAM结节。此外, LAM结节中亦发现存在肥大细胞聚集, 但其功能和机制尚不明确。肥大细胞是一种在组织中驻留的颗粒状造血细胞, 在过敏、哮喘、纤维化和关节炎的病理过程中发挥了关键作用。类胰蛋白酶是丝氨酸蛋白酶, 其为肥大细胞分泌最多的物质之一, 在肺部疾病中可作为成纤维细胞有丝分裂原。该研究分析了LAM细胞与LAM相关成纤维细胞(LAM-associated fibroblasts, LAF)的交互作用, 通过3D球状体共培养评估LAM细胞与肥大细胞迁移之间的关系, 并构建了LAM小鼠同种异体移植瘤模型探究肥大细胞及其分泌的类胰蛋白酶对LAM的影响。结果发现, LAM细胞/LAF共培养诱导LAF分泌多种CXC趋化因子, LAM肺中表达CXC趋化因子受体(CXCRs)的类胰蛋白酶阳性肥大细胞显著增加(P<0.05)。LAM球状体吸引肥大细胞, 这一过程被CXCR1和CXCR2的药理学和CRISPR/cas9抑制所抑制。LAM球状体引起肥大细胞类胰蛋白酶释放, 诱导成纤维细胞增殖, LAM球体大小增加(P=0.002);类胰蛋白酶抑制剂APC366和色苷酸钠(SCG)抑制肥大细胞诱导的球状体生长。在体内, SCG降低了肥大细胞活化和LAM小鼠肺肿瘤负荷(P=0.004)。