大麻碱受体激动剂WIN55212-2与依西美坦协同抗肿瘤作用的发现

作者：贾新飞; 李菲菲; 魏爱丽; 张坤; 丁锐; 贾鹏; 陈伟^*; 王莉莉^*

来源：国际药学研究杂志, 2018, 45(09): 670-680.

DOI：10.13220/j.cnki.jipr.2018.09.005

• 肿瘤
• 协同抗肿瘤活性
• 联合用药
• 大麻碱受体激动剂
• WIN55212-2

目的发现与大麻碱受体激动剂甲磺酸西地那非(WIN55212-2)具有协同抗肿瘤活性的药物,为提高肿瘤患者生活质量提供潜在的药物联合策略。方法采用肿瘤细胞增殖和活力检测的高通量测试方法,在3个大麻碱受体1(CB1R)高表达组织的肿瘤细胞系HepG2、DU145和HCT-8,筛查CB1R受体激动剂WIN55212-2分别与25种抗肿瘤药物联合使用时的抗肿瘤活性,对于初步显示有协同的药物联合再通过集落形成实验、3D肿瘤球增殖抑制试验进行确证。在此基础上,采用流式细胞仪检测协同有效的药物联合对细胞凋亡和周期分布的影响。结果发现3种药物在与WIN55212-2组合使用时显示有一定的协同抗肿瘤活性,其中依美西坦(exemestane)与WIN55212-2联合协同效果最佳,并在集落形成和3D肿瘤球增殖抑制试验中表现出浓度依赖性的协同抗肿瘤活性(联合指数CI<1)。与exemestane单用相比,exemestane与WIN55212-2联用显著增加HepG2细胞凋亡率(P<0.01),并引起HepG2细胞发生G2/M期阻滞。结论本研究首次发现将exemestane与WIN55212-2联用在HepG2细胞上具有协同抗肿瘤活性,这可能与其促进细胞凋亡和诱导细胞周期阻滞有关。

• 单位
  解放军总医院; 药物研究所