从小胶质细胞探索AD发病机制

作者：信怡榕; 罗焕敏

来源：神经药理学报, 2018, 8(03): 42.

• 小胶质细胞
• 吞噬作用
• 中枢神经系统
• 发病机制

小胶质细胞(microglia),一种中枢神经系统的固有免疫细胞,一度被忽视,最近在中枢神经系统的健康和疾病研究中占据了中心地位。许多新的分子工具和小鼠疾病模型正在越来越多地将这种神秘的神经系统细胞作为神经发育障碍(如自闭症)、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)和慢性疼痛等疾病的关键参与者。同时,在神经环路的发育及学习记忆相关的突触可塑性的形成过程中,小胶质细胞在健康的脑中也扮演多种角色。在健康的脑和脊髓中,小胶质细胞占据约10%的神经细胞,高度分枝,具有许多精细的、异常活跃的突起,持续地探测脑实质内的环境。在这种探测过程中,小胶质细胞检测到多种细胞外信号,然后对它们进行信号的转导、整合和应答来维持脑的稳态。研究者们逐渐开始关注小胶质细胞多样性的信号应答,认为其很多应答状态有异于中枢神经系统炎症状态。总之,与过去的简单认识不同,如今被越来越清晰地认识到,小胶质细胞是脑功能与功能障碍的积极参与者。也是众多中枢神经系统疾病,包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的新的、极具潜力的治疗靶标。小胶质细胞通过改变自身的基因表达和功能特征来应对脑组织稳态的改变,因此为研究者们提供了大量可用于确定脑组织健康、压力或疾病状态的转录标志。Krasemann等人从转录组学的研究提出了一种在衰老小鼠、AD模型小鼠及AD患者脑内老年斑、神经炎性斑块附近围绕的具有吞噬作用的小胶质细胞表型称为MGnD。这种小胶质细胞表型可以由凋亡的神经元诱导,抑制稳态小胶质细胞表型的基因(如P2ry12,Cx3cr1,Csf1r,Mef2a和Sall1)的表达,但又与脂多糖和γ干扰素诱导的M1型小胶质细胞不同,Apoe在其中高表达。这种表型在小鼠神经退行性疾病模型常见而在疼痛模型中不常见。凋亡的神经元通过触发TREM2-APOE通路诱导MGnD态小胶质细胞,抑制稳态小胶质细胞。敲除Apoe或消融Trem2都会导致小胶质细胞无法从稳态转变为MGnD态,因此这提供了一个AD的潜在治疗靶标,即通过调节TREM2-APOE通路实现小胶质细胞表型的转变,促进稳态小胶质细胞的恢复。此外,Trem2还是重要的AD风险基因,其多种变体均与AD或颞叶痴呆、帕金森氏病有关。在免疫系统中,TREM2通过其受体DAP12介导免疫系统中的炎症和吞噬信号转导。削弱TREM2信号的突变可能通过影响小胶质细胞的吞噬作用、小胶质细胞的存活、神经炎症以及其他过程导致AD发病。在以多种AD发病学说为指导思想研发的药物临床实验受挫的情况下,从中枢神经系统稳态以及小胶质细胞在其中发挥的作用的角度去也许是一种新的尝试。当然,与AD更加确切相关的小胶质细胞表型尚待确认,更重要的是各种表型之间转化的条件与分子机制也亟待继续研究。

• 单位
  基础医学院; 暨南大学