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摘要
目的探讨伊布替尼对伴髓样分化因子(MyD)88突变难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的疗效及预后。方法选择2018年8月至2020年8月南方医科大学珠江医院肿瘤科收治的134例难治性DLBCL患者为研究对象, 按照随机数表法将患者按2∶1分为训练集(n=94)和测试集(n=40)。其中, 训练集患者年龄为60～78岁, 男、女性患者分别为41、53例, 根据MyD88基因型将训练集患者分为MyD88突变型组(n=33)和MyD88野生型组(n=61)。测试集患者年龄为62～80岁, 男、女性患者分别为18、22例。收集患者的临床病例资料, 如性别、年龄、病变部位、DLBCL结外累及部位、Hans分型、Ann-Arbor分期、东部肿瘤协作组(ECOG)评分、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平、β2-微球蛋白(MG)水平、CD5表达情况、Ki-67指数、治疗方案、既往治疗方案种类、MyD88突变等。采用χ2检验比较2组患者的临床资料、伊布替尼疗效等定性资料;采用Kaplan-Meier法绘制不同患者生存曲线, 采用log-rank检验进行不同患者生存曲线比较。采用Cox比例风险回归模型进行难治性DLBCL患者预后影响因素的单因素及多因素分析, 建立列线图模型, 并采用受试者工作特征(ROC)曲线, 校准曲线, 临床决策曲线分别对模型的区分度、准确性和有效性进行评价, 同时建立预测患者预后的危险分层系统。2组患者性别构成比、年龄等一般资料分别比较, 差异均无统计学意义(均P>0.05)。本研究经南方医科大学珠江医院伦理委员会审核批准(批准文号:32846), 所有患者均签署临床研究知情同意书。结果①MyD88突变型组难治性DLBCL患者采取伊布替尼治疗后的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为60.6%(20/33)和97.0%(32/33), 均高于MyD88野生型组的34.4%(21/61)和82.0%(50/61), 并且差异有统计学意义(χ2=5.97, P=0.015;χ2=4.33, P=0.037)。训练集94例难治性DLBCL中MyD88野生型组患者的2年无进展生存(PFS)率和总体生存(OS)率分别为64.8%和63.7%, MyD88突变型组分别为63.6%和62.3%, 2组患者中位PFS期分别为16.0和11.7个月, 中位OS期分别为18.1和13.2个月, 2组分别比较, 差异均无统计学意义(均P>0.05)。②采用伊布替尼联合其他药物治疗的患者中, MyD88野生型者(n=25)的2年PFS和OS率分别为57.5%和54.7%, 均高于MyD88突变型者(n=21)的50.3%和48.2%, 并且差异均有统计学意义(χ2=9.37、P=0.002, χ2=7.79、P=0.005)。③对难治性DLBCL患者PFS、OS率进行多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示, ECOG评分≥2分(HR=1.846, 95%CI:1.476～2.283, P=0.036), LDH水平≥250 IU/L(HR=2.983, 95%CI:2.525～3.358, P=0.008), β2-MG表达呈阳性(HR=3.241, 95%CI:2.508～3.956, P=0.005), 既往治疗方案种类>2种(HR=3.062, 95%CI:2.547～3.618, P=0.011), 伴MyD88突变(HR=3.742, 95%CI:3.028～4.439, P=0.041)是难治性DLBCL患者PFS率的独立危险因素。ECOG评分≥2分(HR=3.726, 95%CI:1.842～3.677, P=0.014), β2-MG表达呈阳性(HR=2.529, 95%CI:1.927～3.124, P=0.027), 既往治疗方案种类>2种(HR=2.796, 95%CI:2.145～3.425, P=0.018), 伴MyD88突变(HR=2.483, 95%CI:2.139～2.917, P=0.024)是难治性DLBCL患者OS率的独立危险因素。④构建预测患者PFS和OS率的列线图模型, 训练集和测试集的ROC曲线下面积分别为0.856(95%CI:0.801～0.924)和0.849(95%CI:0.795～0.918), 灵敏度分别为90.28%和88.46%, 特异度分别为87.42%和85.93%, 对患者预后情况区分度较好。预测患者PFS和OS率的列线图模型的校准曲线评价结果显示, 训练集、测试集的预测值和实际观测值拟合度良好(χ2=1.21、P=0.093,χ2=1.31、P=0.085), 一致性、准确性均较好。预测患者PFS和OS率的列线图模型的临床决策曲线评价结果显示, 训练集和测试集在高风险阈值为0～0.9时, 净获益值均为正值, 即具有明显的正向净收益, 具有良好的临床实用性。⑤根据对难治性CLBCL患者危险评分总分, 将40例测试集患者分为3个危险组:低风险组(n=12, 总分<65分), 中风险组(n=16, 5分≤总分<105分), 高风险组(n=12, 总分≥105分), 其中低、中、高风险组难治性DLBCL患者比例分别为30%(12/40), 40%(16/40)和30%(12/40)。3组患者的OS率比较, 差异有统计学意义(Z=6.15, P=0.010), 提示该危险分层系统能较好区分患者生存情况。结论 MyD88突变与难治性DLBCL患者的临床特征及伊布替尼疗效有关, 采用伊布替尼联合其他药物治疗可改善伴MyD88突变患者的预后。预测患者DFS和OS率的列线图模型对预测难治性DLBCL患者预后的区分度较高, 准确性和有效性较好。
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