奈玛特韦多晶型的制备、晶体结构及热稳定性研究

作者：施蒂儿; 刘继永; 刘淑娜; 胡秀荣^*

来源：药学学报, 2023, 58(10): 3116-3122.

DOI：10.16438/j.0513-4870.2023-0268

• 奈玛特韦
• 晶体结构
• 多晶型
• 稳定性

本文对口服新冠病毒肺炎治疗药的主要抗病毒成分奈玛特韦进行了晶型和热稳定性研究。采用重结晶的方法进行奈玛特韦多晶型制备研究,制备得到了四种晶型,其中晶型1 (Form 1)和奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物(Form 2)为文献已报道的晶型,奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂合物(NMTW-IBAC)和奈玛特韦乙酸乙酯溶剂合物(NMTW-EA)为两种新的溶剂合物。采用单晶X射线衍射、多晶X射线衍射、热重分析和差示扫描量热法对奈玛特韦多晶型进行结构表征,同时结合Hirshfeld表面分析和相互作用能分析研究了其热稳定性及相转变。结果表明,奈玛特韦Form 1属于正交晶系,P212121空间群,其最小不对称单元中含有一个奈玛特韦分子,不含溶剂分子,和文献报道的晶型4 (Form 4)属于同一种晶型,只是其较大的热膨胀导致不同温度下的结晶学参数的差异。奈玛特韦三种溶剂合物属于同结构,均为单斜晶系,P21空间群,最小不对称单元由一个奈玛特韦分子和一个溶剂分子组成。热分析结果表明Form 1为不含溶剂的晶型,其热稳定最好,分子间氢键作用最强;在三种溶剂合物中NMTW-EA的热稳定性最差,奈玛特韦分子与溶剂分子间氢键最弱。能量框架可视化结果显示,溶剂与奈玛特韦分子间排列越紧密,溶剂分子与奈玛特韦分子总相互作用能越大。三种溶剂合物的相变研究表明,NMTW-IBAC和NMTW-EA分别在脱溶剂后转变为无定型,而Form 2则在脱溶剂过程中发生油化。本研究为奈玛特韦多晶型的分析鉴别和质量控制提供理论指导。

• 单位
  浙江大学