反义寡核苷酸治疗慢性乙型肝炎, 相对确定的有限疗效与尚未明确的机制

作者：李德瑶; 陆丹娟; 鲁凤民^*

来源：中华肝脏病杂志, 2023, 31(02): 192-197.

DOI：10.3760/cma.j.cn501113-20221127-00577

• 慢性乙型肝炎
• 反义寡核苷酸
• 抗病毒治疗
• 慢性乙型肝炎病毒感染
• 功能性治愈

近期报道的靶向乙型肝炎病毒(HBV)转录本保守区的反义寡核苷酸(ASO)药物I期和II期临床试验结果令人振奋。特别是在Bepirovirsen(GSK3228836)的IIb期临床试验报告中, 大约9%～10%的低基线血清HBsAg(> 100 IU/ml和< 3 000 IU/ml)患者在Bepirovirsen治疗的24周内实现了HBV功能性治愈。而其他通过偶联N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配体增强了肝细胞靶向性的ASO药物, 如ALG-020572(Aligos)、RO7062931(Roche)和GSK3389404(GSK)等, 都未能充分降低患者血清HBsAg的水平。在临床试验中使部分患者实现停药后血清HBsAg持续消失的Bepirovirsen(GSK3228836), 用药后其在患者不同组织的分布分析结果显示只有少部分ASOs进入肝脏组织, 最终进入肝细胞的则更少。此外, 考虑到参与临床试验的患者基线血清HBsAg水平较低, 那该ASO降低血清HBsAg的主要作用机制可能不是直接作用于感染肝细胞内的HBV转录本, 而更可能是通过非特异地进入肝脏非实质细胞如库普弗细胞等, 最终通过刺激和激活宿主免疫, 攻击被感染的肝细胞, 使得大多数患者的血清HBsAg下降, 甚至小部分基线HBsAg水平较低的患者达到HBsAg阴转。而报导的临床试验中观察到的较高比例患者出现ALT水平异常升高的现象则在一定程度上支持上述推测。本文在系统阐述ASOs的发现与作用机制的基础上, 讨论分析了ASOs在慢性乙型肝炎功能性治愈中的潜在价值及所面临的挑战。

• 单位
  基础医学院; 北京大学