胃肠间质瘤分子机制及药物研究进展

作者：李健

来源：中华胃肠外科杂志, 2016, 19(11): 1316-1320.

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2016.11.025

• 胃肠间质瘤
• 分子机制
• 新药研发

编码原癌基因受体酪氨酸激酶的c-Kit和血小板源性生长因子受体α多肽(PDGFRA)基因突变被证实为胃肠间质瘤(GIST)的主要发病机制,80%85%GIST为c-Kit基因突变,包括外显子11、外显子9、外显子13和外显子17等少见突变位点;PDGFRA基因突变占5%10%,常见于外显子18与外显子12突变。未检测到c-Kit或PDGFRA基因突变的GIST被定义为野生型GIST。野生型GIST的发病机制尚未完全明确,可能发病因素包括与琥珀酸脱氢酶B(SDHB)缺失相关的胰岛素类似物生长因子1受体(IGF-1R)活化、癌基因BRAF突变GIST以及Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)型GIST等。超过半数应用伊马替尼治疗转移性GIST的患者会发生继发耐药,目前已明确的继发耐药机制为c-Kit基因的继发突变,对于未发生继发突变的GIST患者其出现继发耐药的原因仍有待于进一步探索。针对耐药GIST,目前大量不同作用机制的新药正在开展一系列临床研究,包括尼罗替尼(nilotinib)、马赛替尼(masitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、多韦替尼(dovitinib)、帕纳替尼(ponatinib)、达沙替尼(dasatinib)、crenolanib、linsitinib、以及免疫治疗等,这有望为耐药GIST治疗带来新的希望。二代测序(NGS)和液体活检技术在GIST耐药机制和临床治疗实践中将会起到重要作用。

• 单位
  北京市肿瘤防治研究所