不同急性肝损伤大鼠模型对5种CYP450酶的影响

作者：郑天慧; 刘伟; 李淑萍; 王长虹; 杨涛; 刘成海

来源：中国药学杂志, 2017, 52(12): 1023-1028.

DOI：10.11669/cpj.2017.12.005

• 急性肝损伤模型
• Cocktail法
• CYP450酶

目的比较研究不同化学品致急性肝损伤大鼠模型体内CYP450酶活性的变化。方法以正常大鼠作为对照,分别采用四氯化碳(CCl4)、D-氨基半乳糖(D-Gal N)/脂多糖(LPS)、α-萘异硫氰酸酯(ANIT)复制大鼠急性肝损伤模型,以Cocktail探针法,单剂量尾静脉注射由CYP450 5种同工酶的特异性探针底物非那西丁(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(CYP2C9)、奥美拉唑(CYP2C19)、右美沙芬(CYP2D6)和咪达唑仑(CYP3A4)配置的Cocktail探针溶液后,从大鼠眼底静脉丛采集不同时间点的血样,采用UPLC-MS/MS检测5种探针药物的血药浓度,采用PK Solution 2TM对数据进行处理,并计算主要药动学参数。与正常大鼠相比,不同模型大鼠的探针药物药动学行为的改变作为CYP450同工酶代谢活力评估依据。结果与正常大鼠相比:CCl4模型大鼠的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6与CYP3A4的活性均受到抑制,其中对CYP3A4的抑制作用比较轻微;D-Gal N/LPS模型大鼠的CYP2C9、CYP2D6与CYP3A4的活性均受到诱导,其中对CYP2D6与CYP3A4的诱导较轻微,CYP2C19的活性被抑制,但对CYP1A2的影响不明显;ANIT模型大鼠的CYP2C9、CYP2C19与CYP3A4的活性被诱导,对CYP3A4的诱导较轻微,CYP1A2的活性被强烈抑制,对CYP2D6作用不明显。结论不同化学品致急性肝损伤模型大鼠体内CYP450酶活性存在非常显著差异。

• 单位
  上海中医药大学附属曙光医院; 国家中医药管理局; 上海中医药大学; 中药标准化教育部重点实验室