耐药仍是限制细胞周期素依赖激酶(CDKs)抑制剂应用的主要问题。CDK4/6抑制剂的耐药机制包括细胞周期素(Cyclins)-CDKs复合物增加、Cyclin-CDK4/6-P16-Rb通路激活、肿瘤免疫微环境改变和肿瘤细胞适应。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂和自噬抑制剂是克服其耐药的主要方法。