α-硫辛酸通过抑制JAK2/STAT3恢复GPX4改善侧脑室注射链脲菌素诱导的大鼠空间学习记忆障碍

作者：张瑶; 许腾; 江燕丽^*

来源：中华内分泌代谢杂志, 2023, 39(11).

• α-硫辛酸
• GPX4
• 铁离子螯合剂
• 链脲菌素
• 散发型阿尔茨海默病
• 空间学习记忆障碍

目的观察α-硫辛酸(ALA)对侧脑室注射(intracerebroventricular injection, icv)链脲菌素(streptozotocin, STZ)致大鼠学习记忆障碍的影响并探讨作用机制。方法 45只雄性SD大鼠被随机分为3组, 即对照组、icv-STZ组和icv-STZ+ALA组, 每组15只。STZ通过大鼠侧脑室脑立体定位注射, ALA干预用灌胃法, 对照组采用侧脑室注射人工脑脊液及生理盐水灌胃, 灌胃4周后用Morris水迷宫检测大鼠的空间学习记忆能力。同时, 用免疫组化方法检测小胶质细胞与星形胶质细胞数量, 电子显微镜检测线粒体完整性, 蛋白免疫印迹检测炎症因子、磷酸化Tau蛋白、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β)的表达或活性水平。结果行为学检测结果显示, 侧脑室注射STZ 4周后大鼠空间学习记忆能力显著下降, ALA干预可显著改善大鼠的空间学习记忆能力。多层面分子水平检测结果显示, STZ组大鼠海马组织铁离子水平显著升高, 同时伴有脂质过氧化、线粒体完整性显著破坏、氧化还原系统失衡、胶质细胞数目增加、磷酸化的Tau蛋白水平显著升高、MAPK与GSK-3β通路激活。进一步检测发现, STZ激活Janus激酶2/信号转导与转录激活子3(JAK2/STAT3)通路, 并转录抑制过氧化物酶GPX4表达。抑制STAT3活性则可阻断STZ诱导GPX4下调与Tau蛋白过度磷酸化。结论 ALA通过抑制JAK2/STAT3通路, 恢复GPX4蛋白水平, 从而螯合铁离子、改善线粒体功能与脂质过氧化, 平衡机体的氧化还原系统, 降低Tau蛋白过度磷酸化, 改善STZ诱导的大鼠空间学习记忆障碍。

• 单位
  华中科技大学同济医学院附属梨园医院