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摘要
目的：研究含布罗莫结构域蛋白4(BRD4)抑制剂JQ1和I-BET-762对活化B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）的杀伤作用及其分子机制。方法：以不同浓度的BRD4抑制剂JQ1和I-BET-762及布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂依鲁替尼（ibrutinib）处理ABC-DLBCL细胞，CCK-8法检测细胞活力，PI染色检测细胞凋亡，real-time PCR检测B细胞受体（BCR）/核因子κB(NFκB)信号通路BTK、磷脂酶Cγ(PLCγ)、LYN、SYK、白细胞介素6(IL-6)、蛋白激酶Cβ(PKCβ)、黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)等分子及转录因子MYC和RELA的m RNA表达，Western blot检测BTK、PLCγ、MYC和RELA的蛋白表达；通过生物信息学分析ABC-DLBCL细胞系HBL-1和生发中心B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤（GCB-DLBCL）细胞系Ly1中的BTK基因是否受超级增强子调控。结果：与Burkit淋巴瘤细胞系Raji和GCB-DLBCL细胞系BJAB相比，ABC-DLBCL细胞系HBL-1和Ly10对BRD4抑制剂JQ1更加敏感，JQ1能够抑制BCR/NFκB靶分子IL-6的表达。另一种BRD4抑制剂I-BET-762同样具有杀伤ABC-DLBCL细胞的作用。进一步机制研究发现，JQ1和I-BET-762能明显抑制BCR/NFκB信号通路关键分子BTK，而对其它分子影响较小。生物信息学分析显示，BTK基因附近无超级增强子，但JQ1处理可显著抑制BRD4结合到BTK基因区。有意思的是，BRD4抑制剂对耐ibrutinib的SU-DHL-2细胞也具有较强的杀伤作用。结论：BRD4抑制剂通过抑制BTK对ABC-DLBCL细胞有显著杀伤作用，与BCR信号通路抑制剂联合应用效果更为显著。JQ1或可用于治疗耐BTK抑制剂ibrutinib的ABC-DLBCL。
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