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摘要
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）控制细胞的合成代谢，并且在大多数的肿瘤细胞中mTOR信号通路高度活化，因此抑制mTOR信号通路对癌症患者有益。雷帕霉素是一种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的临床一线药物，是mTORC1的特异性抑制剂，用于治疗多种不同类型的癌症。然而，研究发现雷帕霉素仅抑制肿瘤细胞的增殖并不引起细胞的凋亡。丙酮酸脱氢酶复合体（PDHc）在线粒体丙酮酸氧化过程起着决定作用。许多肿瘤细胞中的PDHc处于失活状态，这一变化可以使肿瘤细胞免于衰老和NAD+耗竭。本研究中，雷帕霉素处理细胞导致依赖mTOR信号通路抑制的丙酸脱氢酶α1（PDHA1）磷酸化水平升高，并导致PDHc酶活降低。PDHc失活直接引起肿瘤细胞对雷帕霉素敏感度下降。因此，在体内和体外的实验中通过使用丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）的抑制剂二氯乙酸（DCA）可以重新激活PDHc的活力，进而增加肿瘤细胞对雷帕霉素的敏感性。
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