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摘要
目的探讨米格列醇对慢性心力衰竭大鼠的保护作用及其对心肌自噬水平的影响。方法 75只SD大鼠随机分为假手术组、模型组及米格列醇低剂量组、中剂量组和高剂量组,慢性心力衰竭大鼠模型建立6周后,低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠每天分别给予2 mg/kg、8 mg/kg和16 mg/kg的米格列醇灌胃,假手术组和模型组大鼠则给予等体积的0.9%氯化钠溶液。采用超声心动图检测各组大鼠左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室射血分数(LVEF)和左心室短轴缩短率(LVFS);采用苏木精-伊红染色(HE)检测大鼠各组大鼠心肌组织病理学变化;采用Western blot检测自噬相关蛋白LC3和p62的蛋白表达水平;采用透射电镜检测各组大鼠心肌细胞自噬小体的数量。结果与假手术组比较,模型组大鼠左心室舒张末期内径和左心室收缩末期内径明显升高,左心室短轴缩短率和左心室射血分数显著下降;与模型组比较,米格列醇低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠左心室舒张末期内径和左心室收缩末期内径显著下调,左心室短轴缩短率和左心室射血分数则逐渐升高,且呈明显的剂量依赖性(P<0.05);苏木精-伊红染色显示,与假手术组比较,模型组大鼠心肌细胞排列紊乱,结构断裂,部分心肌细胞坏死,并伴随大量炎性细胞浸润;随着米格列醇给药剂量的增加,米格列醇低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠心肌细胞排列趋向规整,细胞坏死和炎性细胞浸润程度逐渐降低,并呈明显的剂量依赖性(P<0.05);Western blot显示,与假手术组比较,模型组大鼠心肌细胞LC3-Ⅱ、Beclin1和Atg5蛋白表达明显增强,p62蛋白表达明显下降;与模型组比较,米格列醇低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠LC3-Ⅱ、Beclin1和Atg5蛋白表达显著下调,p62蛋白表达显著增加,且具有明显的剂量依赖性(P<0.05);电镜结果显示,模型组大鼠心肌细胞自噬小体的数量显著高于假手术组;与模型组比较,米格列醇低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠心肌细胞自噬小体的数量均呈剂量依赖性下降(P<0.05)。结论米格列醇可能通过下调心肌细胞的过度自噬从而改善慢性心力衰竭大鼠的心功能损伤。
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