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摘要
大脑长期慢性缺血将可能导致脑白质损伤及认知功能损害,造成皮质下缺血性血管性痴呆。目前临床上缺乏针对性的有效药物,因此急需针对其发病机制寻找促进髓鞘再生、脑白质修复的治疗新靶点。本课题组研究发现,慢性缺血后脑室下区增殖的少突胶质前体细胞(OPC)向白质区迁移过程受到阻碍,导致了髓鞘再生过程受到抑制。进一步通过IL-1β的受体IL-1R1敲除以及病毒介导的IL-1R1过表达发现,慢性缺血早期胶质细胞高表达的炎症因子IL-1β通过抑制OPC的迁移阻碍了髓鞘再生,而IL-1R1是重要的药物干预靶点。IL-1β的多肽类似物KdPT可以在慢性缺血后进入脑内促进OPC的迁移,从而促进脑白质修复和改善认知功能。此外,小胶质细胞抑制剂米诺环素在慢性缺血早期应用可显著减轻白质损伤和认知功能损害,为二次开发"老药"米诺环素提供了重要的实验依据。近期研究还发现,在慢性脑缺血后,利用光遗传手段激活表达光敏感通道ChR2的感觉(或运动)皮质的谷氨酸能神经元,可以通过建立神经-少突胶质突触联系显著促进脑白质区OPC的增殖,并且这些增殖的前体细胞可以进一步分化为成熟少突胶质细胞,并有利于脑白质损伤修复、认知功能改善。此外,还发现只有激活浅层的谷氨酸能神经元或激活由其投射于胼胝体区的轴突纤维末梢,能促进OPC增殖,而激活皮质深层谷氨酸能神经元对少突胶质前体细胞的增殖无影响,提示了慢性缺血后激活皮质浅层的谷氨酸能神经元可能是治疗缺血性脑白质损伤的新方法。以上研究发现,促进慢性缺血后白质修复的新靶点,并为皮层下缺血性血管性痴呆的治疗提供了新途径和新策略。
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