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摘要
目的 探索奥贝胆酸(OCA)和白藜芦醇(RSV)联合应用对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)模型小鼠的治疗作用和机制。方法 雄性C57BL/6N小鼠42只，除正常对照组8只外，其余用1%四氯化碳(CCl4)按5 mL·kg-1每周ip注射1次联合高脂饲料喂食4周诱导NAFLD模型。建模小鼠分为模型对照组、模型+OCA组、模型+RSV组和模型+OCA+RSV组，OCA和RSV均30 mg·kg-1ig给药连续28 d。小鼠处死取血制备血清，取肝称重计算肝指数，HE染色观察肝组织病理形态，油红O染色检测肝细胞脂质沉积并统计脂滴面积百分比；全自动生化分析仪和检测试剂盒检测血清谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平；Western印迹法检测肝组织沉默信息调节因子1(Sirt1)、NF-κB和p-NF-κB蛋白表达水平。结果 与正常对照组相比，模型组小鼠肝指数显著升高(P<0.01)；与模型组相比，各给药组肝指数显著降低(P<0.01)；与模型+RSV相比，模型+OCA+RSV组肝指数降低更加明显(P<0.05)。与正常对照组相比，模型组小鼠肝组织有大量脂肪空泡和炎症损伤，油红O染色后细胞内有大量红色脂滴，血清GPT,GOT,TC,LDL,MDA,IL-1β,IL-6和TNF-α水平及肝组织NF-κB蛋白表达和磷酸化水平显著升高(P<0.01)，血清HDL水平和肝组织Sirt1表达水平显著降低(P<0.05)。与模型组相比，模型+OCA组肝细胞形态正常，肝组织少量脂肪变性空泡，红色脂滴减少，血清GOT,TC,MDA,IL-6和TNF-α水平显著降低(P<0.05),GTP,HDL和LDL水平无明显变化；模型+RSV组脂滴空泡无明显减少，细胞内红色脂滴略有减少，血清TC,LDL,MDA,IL-1β,IL-6和TNF-α水平显著降低(P<0.05),GPT,GOT和HDL水平无明显变化，肝组织p-NF-κB蛋白表达水平显著降低(P<0.05)，肝组织Sirt1表达水平显著升高(P<0.05)；模型+OCA+RSV组脂滴空泡显著减少，细胞内脂质沉积显著减轻，血清GPT,GOT,TC,LDL,MDA,IL-1β,IL-6和TNF-α水平及肝组织NF-κB和p-NF-κB蛋白表达水平显著降低(P<0.01)，血清HDL水平和肝组织Sirt1表达水平显著升高(P<0.01)。与模型+OCA组相比，模型+OCA+RSV组GPT,TC,LDL,MDA,IL-1β和IL-6水平及p-NF-κB表达水平显著降低(P<0.05)，血清HDL水平显著升高(P<0.01)。与模型+RSV组相比，模型+OCA+RSV组肝细胞脂质沉积减少，血清GPT,GOT和MDA水平显著降低(P<0.05),HDL水平显著升高(P<0.05)。结论 OCA与RSV联用可增加抗氧化应激能力，并通过调节Sirt1和NF-κB蛋白表达抑制炎症反应，从而最终发挥对小鼠NAFLD的治疗作用。
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单位药物研究所; 佳木斯大学; 长治医学院
