具备“壳-核”结构的p H/GSH双响应叠层载药胶束递送系统的研究

作者：许小艺; 严菲^*; 黄朝瑜; 吴正红

来源：中南药学, 2023, 21(07): 1833-1841.

• 胶束
• β-环糊精
• 透明质酸
• 主动靶向性
• 联合用药

目的 设计一种具备酸、谷胱甘肽(GSH)双响应性的叠层胶束，用于靶向共递送阿霉素和姜黄素。方法 利用酰胺化反应将β-环糊精(β-CD)接枝于透明质酸(HA)侧链，作为外层“壳”载药位点(HA-CD)，通过疏水作用包载阿霉素(DOX)，形成HA-CD@DOX；用二茂铁甲酸(Fc)与十八醇进行酯化反应，氧化处理后自组装得到正电性的内层促释性“核”(Fc+-C18)，包载抗肿瘤药物姜黄素(CUR)，制得Fc+-C18@CUR。内层促释性“核”与外层“壳”通过静电作用结合，得到具备“壳-核”结构的叠层载药胶束(HA-CD@DOX&Fc+-C18@CUR)；通过1H-NMR对HA-CD、Fc+-C18进行结构表征，采用FT-IR表征HA-CD@DOX；采用芘荧光探针法对Fc+-C18的临界胶束浓度进行测定；以动态光散射和透射电镜对叠层载药胶束粒径、形态进行表征；以高效液相色谱法(HPLC)和荧光分光光度法测定药物体外释放行为；采用MTT法考察DOX与CUR抗肿瘤的协同作用以及叠层载药胶束对肿瘤细胞(4T1)与正常细胞(LO2)增殖的抑制效果；以激光共聚焦显微镜、流式细胞仪观察体外细胞摄取性。结果 HA-CD@DOX成功制备；Fc+-C18临界胶束浓度为0.02 mg·m L-1,HA-CD@DOX&Fc+-C18@CUR为直径300 nm左右的球形结构；MTT结果表明DOX与CUR联合使用确实具有协同作用，HA-CD@DOX&Fc+-C18@CUR对4T1的细胞增殖抑制效果优于DOX+CUR；细胞摄取实验显示HA-CD@DOX&Fc+-C18@CUR可以主动靶向至肿瘤细胞表面CD44受体，并实现药物的定点快速释放。结论 HA-CD@DOX&Fc+-C18@CUR具有p H和GSH双响应的药物释放行为，能提高药物在肿瘤部位的积累，具有主动靶向性，同时还有协同抗肿瘤作用。

• 单位
  中国药科大学; 江苏省食品药品检验所