西格列汀通过抑制铁死亡改善脂多糖诱导的急性肺损伤

作者：邓宇; 赖凯; 卢子龙; 高明朗; 李宁; 耿庆^*

来源：武汉大学学报(医学版), 2023, 44(11): 1303-1310.

DOI：10.14188/j.1671-8852.2023.0336

• 急性肺损伤
• 脂多糖
• 西格列汀
• 铁死亡
• 巨噬细胞

目的：探究二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀（SIT）对脂多糖（LPS）诱导急性肺损伤（ALI）的改善作用及具体机制。方法：选取6～8周龄雄性C57BL/6小鼠，随机分为对照组、SIT组、LPS组和LPS+SIT组，通过腹腔注射LPS(10 mg/kg)构建小鼠ALI模型，LPS+SIT组在LPS造模前1 h腹腔注射SIT(100 mg/kg)。造模12 h后统一处死小鼠，收集小鼠肺组织并进行病理学、分子生物学检测。培养THP-1细胞并诱导其分化为巨噬细胞，而后将细胞随机分为5组：对照组、SIT组、LPS组、LPS+SIT组和LPS+Ferrostatin-1(Fer-1,铁死亡抑制剂)组。分别向LPS+SIT组和LPS+Fer-1组细胞加入SIT(100 mmol/L)和Fer-1(5μmol/L),1 h后给予LPS(1μg/mL)刺激构建细胞损伤模型，待LPS刺激8 h后，统一收集各组细胞进行检测。结果：与对照组相比，LPS组小鼠肺组织损伤明显，肺损伤评分、肺湿/干重比以及炎性细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的水平明显升高，而SIT预处理可明显减轻LPS诱导的小鼠肺组织损伤及炎症反应。SIT预处理可减少LPS刺激所致小鼠肺组织铁及丙二醛的堆积，恢复谷胱甘肽过氧化物酶的酶活性以及核因子红细胞2相关因子2(Nrf2)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、血红素加氧酶1(HO-1)的表达。细胞实验中SIT预处理发挥出了与铁死亡抑制剂Fer-1相似的保护作用，恢复了GPX4等抑制铁死亡关键分子的表达，提高了细胞活力。结论：SIT预处理能够显著改善LPS诱导的小鼠ALI，其可有效抑制LPS刺激所引发的巨噬细胞铁死亡，纠正铁代谢及脂质过氧化紊乱从而减轻肺组织损伤，SIT可作为ALI/ARDS的潜在治疗药物选择。

• 单位
  武汉大学人民医院