新型含咔唑环和芳环/芳稠杂环的N-酰腙衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性评价

作者：李英俊^*; 林乐弟; 刘季红; 高立信; 盛丽; 靳焜; 刘雪洁; 杨鸿境; 李佳^*

来源：有机化学, 2021, 41(09): 3593-3607.

• PTP1B抑制剂
• 咔唑
• N-酰腙
• 合成
• 分子对接

为寻找高效、低毒的新型蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂,设计并合成出了一系列新型含咔唑环和芳环/芳稠杂环的N-酰腙衍生物6～8和11.利用IR、1H NMR、13C NMR和2D NMR(包括1H-1H COSY和NOESY)谱及元素分析确定了其结构和构型.评价了目标化合物对PTP1B的抑制活性.实验结果表明,目标化合物对PTP1B均有较强的抑制活性,除了化合物N’-[9-(2-氯噻唑-5-甲基)咔唑-3-亚甲基]-2-苯氨基乙酰肼(6a)、N’-[9-(2-氯噻唑-5-甲基)咔唑-3-亚甲基]-2-(4-甲基苯氨基)乙酰肼(6b)、N’-[9-(2-氯噻唑-5-甲基)咔唑-3-亚甲基]-2-(3-硝基苯氨基)乙酰肼(6g)和N’-[9-(2-氯噻唑-5-甲基)咔唑-3-亚甲基]-2-(4-硝基苯氨基)乙酰肼(6h)外,其它化合物的活性均高于阳性对照药物齐墩果酸,其中N,N’-[(9-丁基咔唑基)-3,6-二亚甲基]-2,2’-[二(4-硝基苯氨基)]双乙酰肼(11b)的活性最高,IC50=(0.89±0.06)μmol/L.利用分子对接分别研究了代表目标化合物N’-[9-(2-氯噻唑-5-甲基)咔唑-3-亚甲基]-2-(4-溴苯氨基)乙酰肼(6d)、N’-[9-(2-氯噻唑-5-甲基)咔唑-3-亚甲基]-2-((2-(1-萘氧基)甲基)苯并咪唑-1-基)乙酰肼(7f)和11b与PTP1B酶的结合模式.

• 单位
  化学化工学院; 中国科学院上海药物研究所; 国家新药筛选中心; 精细化工国家重点实验室; 大连理工大学; 辽宁师范大学