阿普斯特的合成工艺改进

作者：王栋^*; 钟健; 王玲; 周志慧; 蒋海婷; 罗鹏; 王西芝; 王崇益^*

来源：中国药科大学学报, 2021, 52(05): 536-540.

• 阿普斯特
• 磷酸二酯酶-4抑制剂
• 甲酸铵
• 合成
• 工艺改进

改进阿普斯特(APST)合成中的氢化还原反应工艺。以3-硝基邻苯二甲酸酐(4)和(S)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺]-N-乙酰基-L-亮氨酸盐(7)为起始原料,经过胺化反应得到(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮(8),再以甲酸铵作为氢源,氢氧化钯碳为催化剂,将化合物8还原成(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮(9),最后与醋酐完成乙酰化反应得到APST。目标产物结构经比旋度、1H NMR、13C NMR、MS和元素分析等确证,胺化、还原和乙酰化3步反应总收率提高至67.0%。改进后的还原工艺,避开了氢化加压特种反应,降低了安全风险和生产成本,适合工业化生产,具有较高的商业价值。