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摘要
目的血小板上β3整合素作为膜上重要的信号分子,以独特的转导通路双向传递跨膜信号,在血小板凝止血功能的发挥中起着重要的作用。通常在Inside-out通路中,Talin在PIP3激酶的作用下与β3整合素结合,并桥接actin以力-化学偶联的调控机制诱导整合素的活化。研究β3整合素与Talin F3复合物在不同受力状态下的构象变化和力学稳定性,揭示其分子动力学机制,对深入了解Talin介导的整合素活化的结构基础有重要意义。方法从晶体结构(PDB:1MK7)出发,构建整合素β3/Talin F3复合物的分子体系,利用VMD软件添加水框,采用周期性边界条件、CHARMM22力场,以NAMD 2.13软件对体系施行热平衡、恒速度拉伸分子动力学模拟;选取拉伸过程中对应的不同受力构象进行恒力拉伸模拟,分析比较不同拉伸情况下的构象稳定性、氢键网络变化。结果恒速拉伸过程中,复合物表现出两种不同的解离状态,其在断裂力、断裂时间和断裂方式上存在明显差异,氢键Asp740-Arg359在抗拉力解离过程中发挥了关键作用。在小于60 PN的低力拉伸下,复合物表现为逆锁键,解离概率随力的增加而降低,氢键数目、结合面SASA值则逐步上升,当力大于60 PN,表现为滑移键,其中残基Ala742、Asn744、Tyr747在力稳定性调控中扮演重要角色。结论:整合素β3/Talin F3复合物结合亲和力存在双相力依赖特性,不同的恒力可以诱导出具有不同亲和力的复合物构象,适当力的施加有利于提高β3整合素与Talin的结合亲和力。
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