阿托伐他汀关键中间体的合成工艺优化

作者：陈伟荣; 吕志卿; 周刚; 肖玉峰; 王宇

来源：化学反应工程与工艺, 2023, 39(02): 145-151.

• Stetter反应
• 极性非质子溶剂
• 亲核试剂
• 四氢呋喃

以对氟苯甲醛和4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺为起始原料，噻唑溴化物和三乙胺作为催化剂，通过Stetter反应合成阿托伐他汀关键中间体2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。根据可能的反应机理，从质子、非质子溶剂和不同极性大小的溶剂中寻找合适的溶剂提高Stetter反应收率和产品质量。研究了溶剂类型、反应温度、溶剂用量、催化剂种类和反应时间等因素对反应的影响，得到的优化工艺条件为：以四氢呋喃作为反应溶剂，用量为原料质量的2.7倍，以溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑和三乙胺作为催化剂，在65℃下反应16h。在上述条件下，阿托伐他汀关键中间体2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的纯度大于99.5%，收率高于88%，产品质量和收率大幅提高，明显减少了脱氟杂质（Des-fluoro）及其他副反应，有利于提高产品的竞争力。