激素性股骨头坏死临床与遗传风险因素的前瞻性队列研究

作者：姜畅; 纪宗斐; 华秉譞; 袁恒锋; 范文帅; 王喆; 汪豪; 朱梁; 周易; 陈及非; 曹渊武; 陈慧勇; 姜林娣; 王新元^*; 阎作勤^*

来源：中华骨科杂志, 2021, 41(14): 929-937.

DOI：10.3760/cma.j.cn121113-20210207-00150

• 股骨头坏死
• 糖皮质激素类
• 前瞻性研究
• 外显子

目的探讨激素性股骨头坏死(osteonecrosis of femoral head, ONFH)的临床与遗传风险因素。方法建立首次使用高剂量糖皮质激素患者的前瞻性队列, 纳入2015年7月至2018年1月首次接受高剂量糖皮质激素治疗的患者。患者入组前均未接受过糖皮质激素治疗, 计划入组后接受等效泼尼松剂量≥30 mg/d, 持续≥3周;或冲击治疗≥200 mg/d, 持续≥3 d的糖皮质激素治疗。治疗前采集血液样本, 行骨代谢、脂代谢指标检测;入组后第1、3、6、12和24个月行髋部MR检查, 判断是否发生ONFH。研究终点为诊断ONFH, 对未发生ONFH的患者随访至少2年, 采用Lasso回归模型评估激素性ONFH发病的风险因素。采用1∶1匹配方法建立巢式病例对照子队列A(12例), 采用全外显子组测序检测患者全血样本, 筛选差异性和功能性单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)/插入缺失(insertion-deletion, InDel)位点。回顾性招募诊断为激素性ONFH的患者及符合上述激素剂量要求但随访2年以上未发生ONFH的患者组成子队列B(50例), 采集全血样本并使用Sanger测序技术分别对候选SNP/InDels进行外部验证。结果入组96例, 其中88例完成随访, 8例(9.1%)在随访期内被确诊为激素性ONFH, 开始激素治疗至确诊的时间为53.00(34.00, 133.50) d。ONFH与非ONFH组患者年龄、性别和体质指数的组间差异无统计学意义;激素性ONFH组治疗首月激素剂量[32.74(29.55, 47.05) mg/kg]较非ONFH组[24.00(21.10, 29.45) mg/kg]更高(Z=-2.410, P=0.016), 但接受冲击治疗患者比例(分别为37.5%和10.0%)的组间差异无统计学意义(矫正χ2=2.829, P=0.093);激素性ONFH组载脂蛋白B/载脂蛋白A1(apolipoprotein B/ apolipoprotein A1, ApoB/ApoA1)比值0.95(0.80, 1.50)较非ONFH组0.70(0.60, 0.80)更高(Z=-2.875, P<0.001)。Lasso回归模型结果提示, 较高的ApoB/ApoA1比值、较低的血清Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-c-terminal telopeptide, β-CTX)及较高的首月激素剂量是激素性ONFH发生的三大风险因素, 模型内部验证准确性为0.982。通过对子队列A进行全外显子测序发现7个差异SNP/InDels位点, 在子队列B中进行验证证实携带COLEC12突变(rs2305027, G1816A)是激素性ONFH的风险因素(OR=6.00, 95%CI:1.17, 30.73)。结论较高的首月激素剂量、治疗前低血清β-CTX水平、高ApoB/ApoA1比例、携带COLEC12突变(rs2305027, G1816A)可增加激素性ONFH的发生风险。

• 单位
  徐州医科大学; 复旦大学附属中山医院