携带m.14484T>C异质性突变的Leber遗传性视神经病变一家系的临床及遗传学特征

作者：孙颖^*; 雷珂; 徐则林; 耿燕

来源：中华眼科杂志, 2018, 54(07): 526-534.

• 视神经萎缩, 遗传性, Leber
• 系谱
• DNA, 线粒体
• 遗传异质性

目的研究携带m.14484T>C异质性突变的Leber遗传性视神经病变(LHON)家系的临床及遗传学特征。方法横断面研究。研究对象为2015年3月在青岛大学附属中心医院眼科就诊的1例基因检测为m.14484T>C异质性突变的31岁男性LHON患者(先证者)及其四代同堂家系中的其他36名母系成员[男性12名, 女性24名, 中位年龄27岁(2～81岁)]。对家系成员进行病史采集及视力、眼压、眼底、色觉、视野、视觉诱发电位(VEP)和相干光层析成像术(OCT)等眼科常规检查;其中33名家系成员抽取静脉血进行线粒体DNA(mtDNA)14484位点的Sanger测序, 采用QSVanalyzer软件计算14484位点突变的异质性比例。先证者进行全线粒体基因组分析, 与剑桥参考序列进行比对。VEP、OCT及突变的异质性比例两组间比较采用t检验, 多组间比较采用单因素方差分析。结果 33名母系成员中发现m.14484T>C突变的LHON患者4例、突变携带者28名和无14484位点突变者1名, 患病外显率为12.5%(4/32)。除4例患者眼科检查明显异常外, 5名携带者也出现眼电生理和视功能异常。家系中患者和基因突变携带者的VEP结果相比, 患者P100振幅低[(5.6±2.6)μV与(15.6±9.6)μV比较, t=2.880, P=0.006];OCT结果相比, 患者视网膜神经纤维层(RNFL)平均厚度薄[(71±17)μm与(99±11)μm比较, t=5.969, P<0.001], 内子区黄斑区视网膜厚度在各象限均变薄, 外子区黄斑区视网膜厚度仅在鼻侧象限明显变薄[(260±16)μm与(291±12)μm比较, t=5.593, P<0.001]。LHON患者的基因突变异质性比例高达80%±3%, 未患病的家系成员的异质性比例平均为27%±18%, 差异有统计学意义(t=-8.395, P<0.001)。男女成员间突变异质性比例差异无统计学意义(48%±34%与35%±28%比较, t=-1.147, P=0.258)。家系中的第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ代成员突变异质性比例分别为29%±14%、36%±29%、51%±36%, 有逐渐升高的趋势但差异无统计学意义(F=1.152, P=0.330)。13名母亲与27名后代的突变异质性比例差异无统计学意义(31%±25%与42%±32%比较, t=1.165, P=0.251)。先证者mtDNA与剑桥参考序列进行比对共发现41个突变位点, 其中错义突变10个, 包括m.3394T>C和m.4216T>C突变。根据线粒体进化树分析, 先证者单体型为M9a(M9a1a1c1a)。结论该家系中携带m.14484T>C突变的个体当异质性水平超过75%时出现LHON临床表现, 呈现典型的慢性期视神经萎缩的表现。突变携带者也有眼电生理和视功能异常的表现。m.14484T>C异质性突变在该家系的传递过程中有异质性水平增高的趋势。原发突变m.14484T>C协同继发突变m.3394T>C和m.4216T>C, 可能提高该家系发病的外显率和突变携带者视功能异常的比例。(中华眼科杂志, 2018, 54:526-534)

• 单位
  青岛大学; 青岛大学附属医院