基于生理驱动的生理药动学模型建立及其预测能力研究

作者：黄聪; 王洋洋; 刘雁飞; 周靖杰; 何新^*

来源：药物评价研究, 2020, 43(05): 822-865.

• 生理驱动程序
• 生理药动学模型
• 药动学参数
• 比格犬
• 准确性预测

目的基于生理驱动建立生理药动学(PBPK)模型,以酒石酸美托洛尔缓释片、氨茶碱缓释片、吲达帕胺缓释片和奥美拉唑肠溶片为工具药进行模型预测准确性考察。方法将氨茶碱缓释片、酒石酸美托洛尔缓释片、奥美拉唑肠溶片、吲达帕胺缓释片的相关参数带入生理驱动V1.0平台,预测血药浓度,计算药动学参数。雄性Beagle犬ig受试药物1片(吲哒帕胺缓释片1.5 mg、奥美拉唑肠溶片60 mg、酒石酸美托洛尔缓释片50 mg、氨茶碱缓释片100 mg),于给药前和给药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、9.0、12.0、16.0、24.0、36.0、48.0 h犬前肢静脉取血;建立超高效液相色谱-三重四级杆串联质谱(UPLC-MS/MS)法检测Beagle犬血药浓度,并计算药动学参数。对血药浓度预测结果和实测结果进行相关性分析;对药动学参数进行误差分析。结果成功建立基于生驱动的人体及比格犬外推PBPK模型,氨茶碱缓释片、酒石酸美托洛尔缓释片、奥美拉唑肠溶片血药浓度实测值与预测值较接近,吲达帕胺缓释片的实测峰浓度低于预测值,相关系数分别为0.933 1、0.974 3、0.918 8、0.965 8。药动学参数误差分析Cmax误差分别为22%、27%、10%、32%,AUC误差分别为-13%、-9%、-14%、-6%,Tmax的误差分别为-40%、-15%、25%、-110%,t1/2的误差分别为-17%、-11%、-46%、52%。Tmax和t1/2的预测与实测值差距较大,对奥美拉唑肠溶片的预测误差均小于25%,预测准确。吲达帕胺缓释片的Cmax和t1/2预测误差均较大,可能是犬的消化道内的消化液的总量比人少,使难溶性药物吲达帕胺的溶解更加困难造成的。结论基于生理驱动的PBPK模型能比较准确的预测生物药剂学分类系统(BCS)Ⅰ类的酒石酸美托洛尔缓释片、氨茶碱缓释片、Ⅱ类吲达帕胺缓释片和奥美拉唑肠溶片的吸收程度与药动学特征。

• 单位
  天津中医药大学; 天津天堰科技股份有限公司; 广东药科大学