ERα通过在乳腺癌细胞中建立富含H3K27ac修饰的染色质微环境促进抑癌基因ApoA-I的转录（英文）

作者：Bingjie WANG; Yinghui SHEN; Tianyu LIU; Li TAN^*

来源：Journal of Zhejiang University-Science B(Biomedicine & Biotechnology), 2021, 22(12): 1034-1045.

• 载脂蛋白A-I(ApoA-I)
• ERα
• 组蛋白H3赖氨酸27位点乙酰化(H3K27ac)
• 乙酰转移酶p300
• 乳腺癌

目的:载脂蛋白A-I(apolipoprotein A-I,Apo A-I)是高密度脂蛋白的主要蛋白成分。已有研究表明Apo A-I除了参与胆固醇逆转运,还能够抑制炎症反应以及抑制肿瘤的生长、侵袭和代谢活动。另外,多种癌症病人的血清中Apo A-I的水平相较健康人是降低的。Apo A-I作为潜在的抗肿瘤因子具有重要的研究价值。本研究旨在探究Apo A-I对乳腺癌细胞生物学行为的影响以及对乳腺癌发生发展起重要作用的雌激素/雌激素受体(E2/ERα)信号通路是否参与了Apo A-I的表达调控。创新点:本研究在细胞层面上证明了Apo A-I具有抑癌功能,另外结合体外实验以及TCGA数据分析,首次发现乳腺癌细胞中Apo A-I是ERα的直接靶基因,这为理解ERα在乳腺癌中的双刃剑作用提供了新的切入点。同时,我们猜测雌激素替代疗法联合Apo A-I模拟肽给药可能会增强luminal(ERα表达阳性)型乳腺癌的治疗效果。方法:通过干预E2/ERα信号通路(用雌激素受体拮抗剂ICI 182780降解ERα;激素剥夺后加入E2激活E2/ERα信号通路;在三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231中过表达ERα),观察Apo A-I转录水平的变化;通过用ERα抗体进行Ch IP-seq结合序列分析探究ERα是否直接调控Apo A-I转录;在激素剥夺或ICI 182780处理的条件下用组蛋白H3赖氨酸27位点乙酰化(H3K27ac)抗体进行Ch IP-seq或Ch IP-q PCR,结合乙酰转移酶p300抑制剂处理,探究ERα调控Apo A-I转录的具体机制。结论:ERα能够直接结合在Apo A-I基因的最后一个外显子上促进Apo A-I的转录,且该结合位点上有一个雌激素响应元件(ERE);p300可能作为ERα的一个共激活因子,通过建立富含H3K27ac的染色质微环境来激活Apo A-I的转录。

• 单位
  复旦大学