BSCL2基因复合杂合突变导致先天性全身性脂肪萎缩的分子机制研究

作者：叶静雅; 黄爱洁; 付真真; 龚颖芸; 杨洪远; 周红文^*

来源：遗传, 2022, 44(10): 926-936.

DOI：10.16288/j.yczz.22-222

• 先天性全身性脂肪萎缩
• BSCL2/SEIPIN
• 成纤维细胞
• HDACi
• 糖尿病

先天性全身性脂肪萎缩(congenital generalized lipodystrophy,CGL)是一种极端罕见的常染色体隐性遗传病，表现为明显的全身脂肪极度缺失，肌肉感明显，并伴有一系列的代谢指标异常，包括严重的胰岛素抵抗，高血糖，高脂血症，脂肪肝以及黑棘皮等。本文针对1例CGL患者及其家系进行研究。先证者为19岁年轻女性，自幼皮下脂肪缺如，血清瘦素水平仅0.14μg/L。对患者及其亲属(父母、弟弟)进行全基因组检测，显示该患者BSCL2基因5号外显子存在复合杂合突变(c.560A>G和c.565G>T),c.560A>G突变导致对应编码的187位的氨基酸由酪氨酸突变为半胱氨酸(p.Y187C)，从而引起BSCL2编码的SEIPIN蛋白发生错义突变；c.565 G>T突变引起对应编码的189位氨基酸转为终止密码子(p.E189X)，产生蛋白截短突变。经Sanger测序验证，患者父亲携带c.565G>T杂合突变，患者母亲携带c.560A>G杂合突变，患者弟弟未携带BSCL2基因致病性突变。本研究通过转染突变p.Y187C质粒至HEK293细胞，观察到SEIPIN蛋白量及与甘油-3-磷酸酰基转移酶(glycerol-3-phosphate acyltransferase, GPAT3)互作减少；原代培养的患者皮肤成纤维细胞体外功能实验表明，患者的SEIPIN蛋白量明显低于正常健康人，加入组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACis)可部分挽救SEIPIN蛋白表达。此外，油酸刺激下患者皮肤成纤维细胞脂滴小于正常健康人。本文同时综述国内外既往文献中报道的BSCL2基因突变位点，丰富了CGL的临床表型谱和致病基因突变谱，有助于提高临床医生对CGL的临床诊治和致病机制的理解。

• 单位
  南京医科大学第一附属医院