新型四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物的合成及抗弓形虫活性

作者：栾天; 崔思娇; 隋丽丽; 孙驰宇^*; 张大军^*

来源：高等学校化学学报, 2023, 44(08): 143-151.

• 弓形虫
• 二氢叶酸还原酶
• 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶

为开发高效、高选择性抗弓形虫药物,依据药物拼合原理,设计合成了20个新的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物.以1-苄基-3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐为起始物,通过7步反应得到了目标化合物7a～7t,其化学结构均经过核磁共振波谱(1H NMR, 13C NMR)、质谱(MS)以及元素分析联合确证.采用噻唑蓝(MTT)法考察了其体外抗弓形虫活性,并筛选出活性最理想的化合物;定量考察其对弓形虫二氢叶酸还原酶(Tg DHFR)的抑制活性.研究结果表明, 10个化合物的体外抗弓形虫活性优于阳性对照药乙胺嘧啶及磺胺嘧啶.化合物7p的体外抗弓形虫活性最理想,针对Tg DHFR的半数抑制浓度(IC50)仅为15 nmol/L,而针对人源二氢叶酸还原酶(h DHFR)的IC50值为1460 nmol/L,表现出很高的选择性.分子对接实验结果显示,化合物7p可通过5个氢键与Tg DHFR强力结合,可对其进行深入研究以开发抗弓形虫的新药.

• 单位
  沈阳医学院