新型1,2,3-三氮唑类衍生物的合成及抗炎活性研究

作者：孙泽人; 翟冰新; 何光超; 沈慧; 陈琳雅; 张杉; 邹毅; 朱启华^*; 徐云根^*

来源：有机化学, 2023, 43(06): 2143-2155.

• 吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1)
• 吲哚胺2,3-双加氧酶2 (IDO2)
• 1,2,3-三氮唑
• 抗炎活性

吲哚胺2,3-双加氧酶2 (IDO2)在炎症特别是类风湿性关节炎(RA)方面的作用逐渐被阐明, IDO2成为RA治疗的潜在靶点.目前尚未见活性强、选择性高的IDO2小分子抑制剂被报道.以吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂epacadostat为先导化合物,借助计算机辅助药物设计,设计合成了24个未见文献报道的1,2,3-三氮唑类衍生物.生物活性研究表明,目标化合物均具有IDO1和IDO2酶抑制活性,其中(Z)-N-((1-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲脒)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺(I-11)在100nmol/L浓度下对IDO1和IDO2酶的抑制率分别为76%和49%,优于先导化合物epacadostat(分别为62%和25%).抗炎活性研究表明,化合物I-11可有效抑制脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞炎症因子TNF-α的分泌,并且对小鼠耳肿胀抑制率(56.81%, 100 mg/kg,灌胃)优于阳性对照Naproxen (45.29%, 150 mg/kg,灌胃),表现出较好的抗炎活性.

• 单位
  中国药科大学; 药物分子设计与成药性优化重点实验室