肝脏X受体激动剂TO901317对APP/PS1双转基因阿尔茨海默病小鼠认知功能的影响及其机制

作者：罗英茂; 谭小林; 张雄; 李远; 黄杰; 邓煜^*

来源：中南大学学报(医学版), 2022, 47(10): 1324-1331.

• 肝脏X受体
• TO901317
• 阿尔茨海默病
• ABCA1跨膜转运体系
• 脂筏
• Aβ42

目的：肝脏X受体(liver X receptor,LXR)是核受体超家族中的一员，其中LXR-β是脑细胞内胆固醇含量的重要感受器，而LXR-β/类视黄醇X受体(retinoic X receptor,RXR)-α/ATP结合盒转运子A1(ATP binding cassette transporter A1,ABCA1)胆固醇跨膜转运体系与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发生、发展密切相关。LXR激动剂TO901317能影响APP/PS1双转基因小鼠脑组织中β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)的生成，但其具体机制尚未阐明。本研究旨在观察LXR激动剂TO901317对高胆固醇饲料饲喂的AD小鼠的认知功能的影响，并从胆固醇代谢的角度探讨其可能的机制。方法：选取24只雄性6月龄APP/PS1双转基因AD小鼠，并随机分为4组，即普通饲料(control)组、高胆固醇饮食(cholesterol rich diet,CRD)组、CRD联合LXR激动剂TO901317饲喂组(TO901317组)以及CRD、TO901317联合LXR拮抗剂GSK2033饲喂组(GSK2033组)，每组各6只。以CRD为基础饲料混合猪油、蛋黄粉、鱼肝油等加工制成的颗粒饲料，按每天两次饲喂小鼠；药物组在CRD的同时给予药物，TO901317及GSK2033溶解后均稀释至最终浓度0.03%，并按照小鼠体重通过胃管每日灌胃给药，各组总治疗时间为3个月。饲喂3个月后，采用Morris水迷宫实验观察各组小鼠空间探索和记忆能力的变化；酶标仪比色法检测各组小鼠血清中TC、LDL和HDL的含量；ELISA法检测各组AD小鼠脑组织中Aβ42的表达情况；蛋白质印迹法检测各组小鼠脑组织LXR-β、RXR-α、ABCA1和Caveolin-1蛋白质水平的变化。结果：Morris水迷宫实验结果显示：与control组相比，CRD组小鼠穿越平台的次数、距离和时间均显著降低(均P<0.05)；相较于CRD组，TO901317组小鼠穿越平台的次数、距离和时间显著增加(均P<0.05)；而相较于TO901317组，GSK2033组上述指标均降低(均P<0.05)。酶标比色仪检测结果显示：CRD组小鼠血清中TC和LDL含量较control组显著增加，而HDL却显著减少(均P<0.001);TO901317组中TC和LDL含量较CRD组减少，HDL含量增加(均P<0.001);GSK2033组小鼠血清中TC和LDL含量较TO901317组却显著增加，HDL含量显著减少(均P<0.001)。ELISA结果显示：4组中CRD组小鼠脑内的Aβ42生成量最多；与CRD组比较，TO901317组小鼠脑内的Aβ42量显著减少(P<0.001),4组中含量最低；control组与GSK2033组含量接近。蛋白质印迹法结果显示：CRD组中LXR-β、RXR-α、ABCA1蛋白质水平较control组显著降低，Caveolin-1蛋白质水平却明显升高(均P<0.01)。而经TO901317处理后，AD小鼠脑组织中LXR-β、RXR-α、ABCA1蛋白质水平明显升高，Caveolin-1蛋白质水平降低(均P<0.001)；在GSK2033组中，TO901317对AD小鼠的影响被GSK2033部分逆转，相较于TO901317组，小鼠脑内的LXR-β、RXR-α、ABCA1蛋白质水平降低，Caveolin-1蛋白质水平升高(均P<0.05)。结论：CRD导致转基因AD小鼠产生更加严重的空间探索障碍和学习记忆能力障碍，而LXR激动剂TO901317减轻了这一效应。其机制可能为TO901317通过激活LXR-β/RXR-α/ABCA1跨膜转运体系促进胆固醇外排，降低Caveolin-1的表达并改善脂筏的构成，最终降低脑内Aβ42的生成。

• 单位
  基础医学院; 重庆市精神卫生中心; 重庆医科大学