阿托伐他汀的肝毒性机制研究

作者：苏萍; 陈影; 张广平; 张海静; 陈腾飞; 杨依霏; 侯红平; 李晗; 杜保民^*; 蒲云熙; 叶祖光^*

来源：药物评价研究, 2019, 42(11): 2174-2179.

• 阿托伐他汀
• 肝毒性
• 丙二醛
• +-K+-ATP酶" name="keyword">Na+-K+-ATP酶
• 2+-Mg2+-ATP酶" name="keyword">Ca2+-Mg2+-ATP酶

目的研究阿托伐他汀肝毒性损伤作用及机制。方法将24只Wistar han雄鼠分为对照组和阿托伐他汀低(68.5mg/kg)、高剂量组(205.5 mg/kg),按照10mL/kg的药液体积给药,溶媒对照组ig等体积5%CMC-Na,连续ig28d。检测血清中天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)和血肌酐(CRE)的含量,HE染色观察肝组织病理。在体外,HepG2细胞经传代培养后,给予阿托伐他汀干预24 h,检测细胞存活率,丙二醛(MDA)水平、Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性及线粒体膜电位。结果与对照组比较,阿托伐他汀高剂量组大鼠肝细胞弥漫性肿胀,核分裂多见,部分肝细胞极性消失,排列紊乱(P<0.05)。与对照组比较,阿托伐他汀高剂量组给药后血清中ALT和AST显著升高(P<0.05、0.01)。在体外,与对照组比较,阿托伐他汀125、250、500μmol/L能明显抑制细胞存活率(P<0.05、0.001)。与对照组比较,阿托伐他汀500μmol/L HepG2细胞MDA含量明显升高(P<0.01)。与对照组比较,阿托伐他汀125μmol/L能使Na+-K+-ATP酶活性增强,500μmol/L使Na+-K+-ATP酶活性降低(P<0.001)。与对照组比较,阿托伐他汀125、250、500μmol/L均能使能使Ca2+-Mg2+-ATP酶活性降低(P<0.01,0.001)。与对照组比较,阿托伐他汀125、250、500μmol/L均能降低线粒体膜电位(P<0.001)。结论阿托伐他汀高剂量可导致肝组织损伤,其毒性作用通过破坏细胞的线粒体膜电位,抑制Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性,细胞膜脂质过氧化,从而破坏细胞内微环境的平衡,导致细胞凋亡和坏死。

• 单位
  辽宁师范大学; 中国中医科学院中药研究所