ALK5抑制剂的设计、合成及其生物学活性评价

作者：许涛; 王小伟; 刘晓蓉; 王亚洲^*; 李志裕^*

来源：中国药科大学学报, 2020, 51(04): 441-448.

• LY-3200882
• ALK5抑制剂
• 设计
• 合成
• 生物活性

以ALK5抑制剂LY-3200882作为先导化合物,利用生物电子等排和构象限制等药物设计策略,结合分子对接技术,设计并合成了10个结构新颖的化合物,其结构经1H NMR、HR-MS表征。体外活性筛选结果显示,大多数化合物具有良好的激酶抑制活性。其中,化合物B4表现出显著优于LY-3200882的ALK5抑制活性(IC50=1.4 nmol/L vs 41.1 nmol/L),同时对NIH3T3细胞中TGFβ-ALK5-SMAD2/3信号通路具有良好的抑制活性(IC50=14.2 nmol/L)。进一步研究表明,化合物B4的药代动力学性质良好,口服暴露量及生物利用度满足成药性要求,值得进一步开发。

• 单位
  南京圣和药业股份有限公司; 中国药科大学