错配修复缺陷与完整的结直肠癌相关基因体细胞突变差异分析

作者：唐秀珺; 杨梦园; 朱丽珍; 徐栋; 袁瑛^*

来源：中华肿瘤杂志, 2021, 43(10): 1088-1093.

DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20190719-00448

• 结直肠肿瘤
• DNA错配修复
• 体细胞突变
• 二代测序技术

目的分析DNA错配修复(MMR)蛋白缺陷(dMMR)和完整(pMMR)的结直肠癌(CRC)患者相关基因体细胞突变差异。方法收集2015年1月至2017年1月于浙江大学医学院附属第二医院行手术治疗、术后常规免疫组化检测报告为dMMR的93例CRC患者石蜡病理组织行二代测序技术检测。采用免疫组化法检测93例CRC患者肿瘤组织中4种MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)的表达情况, 依据美国病理学家协会(CAP)标准对免疫组化检测结果进行重新判读。采用二代测序技术检测93例CRC患者石蜡病理组织中41个基因的体细胞突变情况, 采用Fisher精确检验分析组间基因突变差异。结果依据CAP标准重新判读后, 93例CRC患者中pMMR组31例, dMMR组62例。dMMR组基因突变中位数为9.5个, 高于pMMR组(3.0个, P<0.001)。dMMR组和pMMR组中17个基因存在体细胞突变差异, 分别为乳腺癌易感基因1(BRCA1)、BRCA2、MLH1、PDGFRA、PIK3CA、APC、ATM、KIT、MET、PMS2、MSH6、POLE、MSH2、PTCH1、表皮生长因子受体(EGFR)、TP53和ERBB2基因。dMMR组致病体细胞BRAF、MLH1、MSH2和MSH6基因突变率高于pMMR组[分别为21.0%(13/62)和9.7%(3/31), 9.7%(6/62)和0(0/31), 21.0%(13/62)和0(0/31), 22.6%(14/62)和0(0/31), 均P<0.05]。BLM N515fs、BRAF V600E、PTCH1 R1308fs和KRAS G13D位点突变率在dMMR组和pMMR组CRC中差异均有统计学意义[分别为22.6%(14/62)和0(0/31), 19.4%(12/62)和3.2%(1/31), 11.3%(7/62)和0(0/31), 16.1%(10/62)和3.2%(1/31), 均P<0.05]。在MLH1和PMS2共同缺失的dMMR患者中3个不常见位点BLM N515fs、MSH6 F1088fs和PTCH1 R1308fs的突变率分别为28.2%(11/39)、15.4%(6/39)和15.4%(6/39), 与pMMR患者[均为0(0/31)]比较, 差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论 dMMR结直肠癌患者有更多的相关基因发生体细胞突变。BRAF V600E突变与dMMR密切相关。KRAS G13D、BLM N515fs和PTCH1 R1308fs突变位点也与MMR蛋白的表达有关。

• 单位
  浙江大学医学院附属第二医院