分子水平上羧酸类ALR2受体拮抗剂的结合机制探究

作者：姚文博; 李燕^*

来源：中国药物化学杂志, 2021, 31(12): 963-978.

DOI：10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2021.12.003

• 醛糖还原酶
• 三维定量构效关系
• 糖尿病并发症
• 分子对接
• 分子动力学

目的醛糖还原酶(ALR2)是糖代谢多元醇通路中的限速酶,其在治疗视网膜病变、肾病、神经病变等糖尿病并发症的过程中起着重要作用,对ALR2抑制剂分子及其与ALR2蛋白质的结合模式进行深入的探讨,对此类药物分子的开发与优化具有重要的意义。方法以112个羧酸类ALR2抑制剂分子为数据集,对其进行基于配体的三维定量构效关系(3D-QSAR)以及分子对接和分子动力学研究以探索影响抑制活性的结构特征。结果与结论优化后的比较分子力场分析方法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA)显示出了良好的可靠性和较强的内部与外部预测能力。其中,最优CoMFA模型的结果为:Q2=0.641,Rncv2=0.964,Rpre2=0.907;最优CoMSIA模型的结果为:Q2=0.629,Rncv2=0.956,Rpre2=0.925。此外,分子对接和分子动力学模拟方法研究发现,羧酸类衍生物呈现近似"Y"构象,通过π-π堆积、氢键和疏水相互作用共同构成了ALR2结合空腔内的相互作用力。该研究结果可为设计和优化高效新型的抗糖尿病并发症药物提供一定的指导。

• 单位
  土木工程学院; 河南工程学院; 大连理工大学