应用群体药动学-药效学结合模型评估大剂量甲氨蝶呤化疗后的骨髓抑制

作者：汪洋; 叶琦; 张华年; 徐华; 李思婵; 许琼; 陈渝军; 李晖

来源：中国新药杂志, 2017, 26(19): 2306-2314.

• 甲氨蝶呤
• 急性淋巴细胞白血病
• 骨髓抑制
• 群体药动学
• 群体药效学

目的:建立群体药动学(PPK)-药效学(PD)模型评估大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)化疗后的骨髓抑制效应,促进个体化用药。方法:收集144例急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿行HDMTX化疗的临床资料。以MTX血清药物浓度作为药动学指标,化疗5 d后的白细胞计数减少率作为药效学指标,采用非线性混合效应建模法进行数据分析。药动学模型选用二房室开放式模型,药效学模型选用带效应室的SigmoidEmax模型。用拟合优度(goodness-of-fit)、自举法(Bootstrap)和正态化预测分布误差(NPDE)对最终模型的预测性能进行验证。结果:PPK-PD最终模型参数的群体典型值分别为:V_1(中央室分布容积)=15.46 L,V_2(周边室分布容积)=1.95 L,CL(表观清除率)=4.76 L·h~(-1),CL_2(周边室清除率)=0.11 L·h~(-1),k_(e0)(效应室消除速率常数)=0.003 6 h~(-1),EC50(达最大效应一半时效应室浓度)=0.87 mg·L~(-1),γ(陡度因子)=1.91,E_(max)(最大效应参数)=79.87%。化疗期间的总碱化量(碳酸氢钠)对MTX的表观清除率有显著影响。拟合优度、自举验证和NPDE结果表明,最终模型稳定,预测结果可靠。结论:本研究成功建立了用于评估HDMTX化疗后骨髓抑制程度的PPK-PD模型,可为临床优化给药方案提供帮助。

• 单位
  华中科技大学同济医学院