CIP2A在阿尔茨海默病发病中的作用和机制研究

作者：申屠; 杨萍; 冯小龙; 刘杨震宇; 王小川; 王建枝; 刘蓉

来源：神经药理学报, 2017, 7(02): 17.

DOI：10.3969/j.issn.2095-1396.2017.02.020

• 阿尔茨海默病
• 磷酸化
• APP
• 原代神经元
• HEK
• tau
• CIP2A

目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的老年痴呆症,其特征性病变是过度磷酸化的tau蛋白聚集形成的神经元纤维缠结(neurofi brillary tangles,NFT)和β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积形成的老年斑(senile plaques,SP)。蛋白磷酸脂酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)在AD脑中活性抑制并参与调节tau蛋白和Aβ前体APP磷酸化,从而促进tau病变和淀粉样病变,但PP2A抑制的上游机制未阐明。癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A,CIP2A)是一种新发现的内源性PP2A抑制子,其在脑中的功能和在AD发病中的作用到目前为止无相关报道。本研究旨在阐明CIP2A是否通过调节PP2A参与AD样病变及其机制,为AD的防治提供新的分子靶点。方法:在人脑样本,用免疫印迹检测AD病人和对照组CIP2A的表达;在细胞水平,在HEK-tau,N2a-APP和原代神经元过表达CIP2A,检测tau病变、淀粉样病变和突触退变损伤;在整体水平,采用腺病毒注射感染C57小鼠,检测认知功能、tau病变、淀粉样病变和突触退变损伤情况。结果:CIP2A在AD脑内表达水平增高并与PP2A活性负相关;在HEK-tau细胞和原代神经元中过表达CIP2A导致PP2A活性下降,tau蛋白过度磷酸化并在树突和树突棘中聚集,树突棘数目减少,突触功能障碍;在N2a-APP细胞中过表达CIP2A导致APP磷酸化,Aβ产生和释放增加;整体动物海马注射AAV过表达CIP2A导致动物出现AD样空间学习记忆能力障碍,脑中出现tau病变,Aβ产生增加,神经元退变。结论:CIP2A通过抑制PP2A活性参与调节tau蛋白和APP磷酸化,从而促进AD样tau病变、淀粉样病变和神经退变。因此,抑制CIP2A可能底物特异性活化PP2A从而逆转AD样病变。

• 单位
  华中科技大学同济医学院