新型抗脑瘤化合物CAT3的体外代谢研究

作者：赵晟宇; 王汝冰; 白洁; 范小庆; 胡民万; 孙燕红; 扈金萍^*; 李燕

来源：药学学报, 2019, 54(06): 1108-1114.

DOI：10.16438/j.0513-4870.2019-0218

• CAT3
• 体外代谢
• 酯酶
• 细胞色素P450
• 葡萄糖醛酸转移酶

CAT3是一种新型抗脑瘤化合物,在Daoy和U87MG裸鼠原位异种移植模型中具有强效抗瘤活性,但其代谢机制尚不清楚。本研究考察了CAT3在小鼠/犬/人全血和肝微粒体、人源化重组酶等温孵体系中的代谢特征,所有动物福利和动物实验遵循中国医学科学院动物伦理委员会规定。研究结果表明CAT3在小鼠/犬/人全血中可水解为活性代谢物PF403,丁酰胆碱酯酶、羧酸酯酶和丝氨酸水解酶参与其生成,代谢速率存在种属差异小鼠>人>犬;应用CYPs同工酶的选择性抑制剂、人源化重组酶研究结果表明, CYP1A2、1A1、2C9和3A4是参与M1 (氧化脱水),M2 (双氧化脱水), M3 (甲基化氧化脱水), M4 (氧化), M5 (脱甲基)生成的主要同工酶, CYP2B6、2C8、2C19和2D6等亚型也有少量参与;Ⅱ相酶UGT1A1、1A3、1A9可催化PF403生成葡萄糖醛酸化代谢物GLU-PF403。以上结果提示,CAT3代谢是多酶参与的生物转化过程,代谢酶介导的药物相互作用值得临床关注。

• 单位
  中国医学科学院北京协和医学院; 药物研究所; 天然药物活性物质与功能国家重点实验室