PLEK2通过c-Myc介导的正反馈回路促进头颈鳞状细胞癌发生发展及干性形成

作者：赵新元; 舒大龙; 孙文娟; 司姗姗; 冉炜; 郭冰; 崔力

来源：癌症, 2023, 42(09): 484-503.

DOI：10.20124/j.cnki.1000-467X.2023.09.003

• c-Myc
• 肿瘤干性
• FBXW7
• HNSCC
• PLEK2
• 正反馈循环
• 肿瘤发生
• 泛素化介导的蛋白质降解

背景与目的 头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）是全球高发的恶性肿瘤之一，具有预后不良、淋巴结转移率高以及早期复发的特点。然而，调控HNSCC发生发展的分子机制尚未明确。因此，揭示其潜在机制以寻找有治疗前景的新靶点具有重要意义。本研究主要探讨PLEK2 (pleckstrin-2)在调控HNSCC发生发展中的作用。方法 通过分析独立公共数据集以及内部队列，确定PLEK2在HNSCC表达情况及其临床意义。同时，使用体内外实验，包括细胞增殖、集落形成、Matrigel侵袭、肿瘤球形成、ALDEFLUOR检测、蛋白印迹分析，以及异种移植小鼠模型等方法，明确PLEK2在调控HNSCC细胞恶性生物学行为中的作用。另外，通过免疫共沉淀、环己酮霉素追踪分析、泛素化实验、染色质免疫沉淀±定量聚合酶链反应、荧光素酶报告基因实验和挽救实验等方法，阐明PLEK2在促进肿瘤发展中的潜在分子机制。结果 在HNSCC组织中，PLEK2 mRNA和蛋白质表达水平较正常组织明显增加；PLEK2的过度表达与不良预后和治疗抗性显著关联。此外，PLEK2在维持HNSCC细胞的增殖、侵袭、上皮间质转换、癌症干细胞特征和肿瘤形成中发挥重要作用，并能改变癌细胞的代谢。在分子机制方面，PLEK2能与c-Myc结合，降低FBXW7 (F-Box And WD Repeat Domain Containing 7)与c-Myc的相互作用，避免了c-Myc的泛素化和随后的蛋白酶体介导的降解。更进一步，PLEK2激活的c-Myc信号对于维持HNSCC细胞的恶性生物学行为至关重要。此外，c-Myc可结合到PLEK2启动子并促进其转录，形成了正反馈循环。结论 我们揭示了PLEK2通过调控c-Myc促进HNSCC发生发展的分子机理，表明PLEK2可能成为HNSCC的潜在治疗靶点。

• 单位
  南方医科大学口腔医院; 中山大学附属第一医院; 中山大学附属第三医院