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摘要
目的 探讨血管生成抑制剂ZM 306316调节内脏脂肪的功能，分析其对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病(non-alcohol fatty liver disease,NAFLD)小鼠的保护作用及可能机制。方法 将32只C57BL/6J小鼠按照随机数字表法分为3组：高脂饮食组(含130kcall%的脂肪饲料，11只，HFD组)、低脂饮食组(含45kcall%的脂肪饲料，11只、LFD组)和高脂饮食-ZM组(添加0.8%ZM 306416,10只，HFD-ZM组)，饲养15周，定时检测小鼠体质量。处死小鼠后，检测小鼠血清生物化学指标，包括丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)和游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)水平。采用免疫组织化学分析附睾脂肪组织中血管性假血友病因子(von Willebrand factor,vWF)阳性细胞数；采用实时荧光定量聚合酶链反应检测各组织中相关基因的表达。结果 与HFD组相比，HFD-ZM组小鼠体质量[(37.53±3.64)g vs (45.17±3.22)g]、VAT质量[(2.25±0.85)g vs (3.34±0.54)g]、内脏脂肪细胞大小[(7854.9±60.4)mm2 vs (10800.6±52.7)mm2]、vWF阳性细胞[(47.32±6.2)个vs (31.2±5.4)个]、血管密度[(320.47±10.66)%vs (184.26±14.94)%]及附睾组织中血管生成因子VEGF-A mRNA相对表达量(0.54±0.16 vs 0.24±0.12)均显著降低(P均<0.05)，而抗血管生成因子TSP-1的mRNA相对表达量(0.32±0.07 vs 0.42±0.14)显著升高(P <0.05);HFD-ZM组小鼠ALT [(122.47±4.11)U/L vs(95.28±2.21)U/L]、AST [(172.17±5.20) U/Lvs(124.39±2.54)U/L]、TG[(4.91±1.13)mmol/L vs (3.56±1.07)mmol/L]、FFA [(1640.55±22.51)μEq/L vs(1131.62±18.33)uEq/L]和TC [(8.10±2.11)mmol/L vs (6.11±2.19)mmol/L]水平均显著降低，差异均有统计学意义(P均<0.05)，小鼠肝小叶及门管区可见少量胶原纤维增生，主要位于小叶中央静脉周围，α-SMA阳性细胞数目显著减少。与HFD组相比，HFD-ZM组脂肪酸氧化基因mRNA相对表达量(CPT-1:1.64±0.17 vs 0.97±0.24;MCAD:1.23±0.18 vs 0.91±0.16)显著升高(P均<0.05)、脂肪形成相关基因mRNA相对表达量(PPARγ:0.63±0.24 vs 1.03±0.27)显著降低(P <0.05)、胆固醇生成相关基因mRNA相对表达量(FXR:0.76±0.03 vs 0.65±0.10;HMGCR:1.04±0.14 vs0.89±0.17)显著升高(P均<0.05)，炎症相关基因(TNF-α:0.57±0.13 vs 1.01±0.23;CD68:1.02±0.19 vs 1.62±0.09;MCP-1:0.59±0.11 vs 1.01±0.09;MARCO:0.54±0.13 vs 1.02±0.12;ICAM-1:0.94±0.20 vs 1.56±0.13;VCAM-1:1.12±0.23 vs1.89±0.16)和肝纤维化相关基因(TGFβ:0.64±0.16 vs 1.02±0.19;α-SMA:0.66±0.11 vs 1.03±0.06)mRNA相对表达量显著降低(P均<0.05)，抗氧化基因(SOD2:0.83±0.12 vs 0.71±0.13)和凋亡基因(Bcl-2:0.78±0.12 vs 0.58±0.03)mRNA相对表达量显著升高(P均<0.05)。结论 血管生成抑制剂ZM 306416可通过调控小鼠内脏脂肪生成、调节肝脏脂肪变性来改善内脏脂肪组织功能和脂质代谢，抑制由高脂饮食诱导的小鼠NAFLD。
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