二氢乳清酸脱氢酶抑制剂BAY2402234的新合成工艺及手性质量控制

作者：魏仔龙; 谢菲; 钟武^*

来源：中国医药工业杂志, 2023, 54(06): 875-880.

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.006

• 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
• BAY2402234
• 抗肿瘤药
• 合成工艺
• 手性质量控制

文章阐述了制备二氢乳清酸脱氢酶抑制剂BAY2402234的新方法。以苄氧基乙酸乙酯为原料，肼解后与异氰酸乙酯发生亲核加成，并在碱性条件下闭环得5-[(苄氧基)甲基]-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(3),3经2步亲核取代、三氯化硼脱除苄基、羟基缩醛化得到关键中间体4-[4-乙基-5-氧代-3-[[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[[(S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基]苄腈(7),7经碱性水解后与2-氯-6-氟苯胺发生酰胺缩合，再脱去保护基得到目标产物，高效液相色谱(HPLC)纯度99.71%，总收率17.34%(以苄氧基乙酸乙酯计)。同时建立了BAY2402234与其对映异构体的手性控制方法，新法合成的终产物ee值大于99.9%。

• 单位
  药物研究所; 中国人民解放军军事科学院