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摘要
首先，以二苯基乙二酮和2-氨基乙酰胺为原料，通过环合反应和羟基氯代合成了5,6-二苯基吡嗪-2-醇（Ⅰ）和5-氯-2,3-二苯基吡嗪（Ⅱ）。其次，化合物Ⅱ与4-异丙氨基丁醇反应得到4-[(5,6-二苯基-2-基)（异丙基）氨基]-1-丁醇（Ⅲ）。然后，化合物Ⅲ和溴乙酸甲酯发生Willianmson反应得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸甲酯（Ⅳ）。最后，Ⅳ与甲基磺酰胺在叔丁醇钠作用下缩合得到目标产物Selexipag。对各步反应进行了优化，羟基氯代反应条件为：n（Ⅰ）∶n (POCl3)=1.0∶1.7,120℃反应4 h。胺基化条件为：n(4-异丙氨基丁醇)∶n （Ⅱ）=4.0∶1.0,170℃反应68 h。Willianmson反应条件为：n（Ⅲ）∶n（溴乙酸甲酯）∶n（四丁基溴化铵）∶n（氢氧化钠）=1.0∶1.0∶0.1∶15.0，甲苯为溶剂，80℃反应5 h。酰胺化反应条件为：n（Ⅳ）∶n（甲基磺酰胺）∶n（叔丁醇钠）=1.05∶1.0∶1.5，室温反应2 h。优化工艺总收率达到74.5%，且反应条件温和，分离方法简单，适合工业化生产。
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