内分泌干扰物对核受体二聚化影响的研究进展

作者：黄付晏; 陈钦畅; 谭皓月; 郭婧; 于南洋^*; 史薇; 于红霞

来源：生态毒理学报, 2021, 16(04): 17-31.

• 内分泌干扰物
• 核受体
• 同源二聚体
• 异源二聚体
• 转录机制
• 荧光共振能量转移
• 双分子荧光互补

环境内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals, EDCs)可模仿或拮抗天然激素与核受体结合,干扰核受体的同源或异源二聚,进而通过共调节因子的招募调控转录活性,最终引起内分泌干扰效应。目前研究主要针对EDCs与核受体的结合过程,忽视了其对核受体二聚化过程的影响,而该过程的阻断可直接导致转录失活。EDCs对于不同核受体二聚化的影响不同,只有激动剂EDCs能够促进雄激素受体(androgen receptor, AR)的同源二聚化,而雌激素受体(estrogen receptor, ER)在与具有激动或拮抗活性的EDCs结合后都可诱导ER二聚体的形成,但二聚化类型不同。通过检索Tox Cast和Tox21数据库发现多达227种EDCs可以诱导ER二聚化,相比于ERα-ERα同源二聚体(6.09%～7.38%的活性率),EDCs更易诱导ERα-ERβ异源二聚体(11.25%～12.22%的活性率)和ERβ-ERβ同源二聚体(10.02%～11.69%的活性率)。EDCs也能够差异性诱导其他核受体如维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)与维甲酸X受体(retinoid X receptor, RXR)形成的异源二聚体,不同类型的二聚体对于研究EDCs转录活性的生理学相关性具有重要意义。基于经济合作与发展组织(Organization for Economic Co-operation and Development, OECD)报告的参考化学品研究发现,相比于配受体结合活性,二聚活性与转录活性之间有着更好的相关关系。本文从EDCs介导的核受体二聚化转录机制、二聚化与转录活性间的关系以及二聚化研究方法三方面,总结EDCs对核受体二聚化的影响,以期为深入理解EDCs的分子作用机制,推进化合物的内分泌干扰风险评估提供参考。

• 单位
  南京大学; 污染控制与资源化研究国家重点实验室