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摘要
在本次研究中,我们旨在开发和评价沙格列汀的全身生理药代动力学(WB-PBPK)/药效学(PD)模型,模拟其在健康成人及肝功能损害患者中的药代动力学和药效学特性,为特殊患者的临床药学研究提供新方法。基于文献中获取的如log D和血浆蛋白结合率等药物特征参数,建立WB-PBPK模型和PD模型。将模拟所得的血药浓度-时间曲线及药代动力学参数与临床研究数据进行比较,优化WB-PBPK模型。将模拟所得的DPP-4抑制曲线与临床药效学数据进行比较,优化PD模型。该PK/PD模型用于预测不同程度肝损伤患者的药代动力学和药效学特征。模型预测的药代动力学曲线与实测的健康和肝损伤受试者曲线重合度良好(Cmax和AUC倍数误差小于1.3倍)。模型预测的药效学曲线与实测值拟合良好,并成功预测了沙格列汀在肝损伤受试者中的药效学状态。该试验所建立的WB-PBPK/PD模型可较好模拟沙格列汀在正常成人和不同程度肝功能受损患者体内的药代动力学和药效学。
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