反式西红花酸-环糊精包合物的制备、表征、安全性和抗肿瘤评价

作者：刘雪城; 丁平刚; 金皓洁; 何凌云^*; 刘陶世^*

来源：中草药, 2022, 53(15): 4663-4672.

• 反式西红花酸
• 甲基-β-环糊精
• 包合物
• 表征
• 药物释放
• 抗肿瘤

目的 制备难溶性药物反式西红花酸(trans-crocetin,TC)与甲基-β-环糊精(methyl-β-cyclodextrin,MβCD)的包合物(TC-MβCD)，并评价包合物对TC溶解度、安全性和有效性的影响。方法 采用单因素实验和Box-Behnken响应面法筛选环糊精种类等工艺参数，采用冷冻干燥法制备TC-MβCD。采用扫描电子显微镜(SEM)、UV法、体外释放度测定法等对TC-MβCD包合物进行表征，采用HPLC法测定TC含量。采用Caco-2细胞模型研究TC与TC-MβCD的体外转运机制。采用斑马鱼鱼卵/胚胎发育保护模型评价TC-MβCD包合物的安全性，采用体外乳腺癌4T1细胞和裸鼠体内乳腺癌MCF-7肿瘤模型对比研究TC及TC-MβCD的体内外抗肿瘤活性。结果 在5种环糊精中，MβCD对TC的增溶效果最好，优化包合工艺参数为料液比33%，搅拌温度60℃，搅拌时间120 min。TC-MβCD冻干粉中TC含量2.2%，增溶效果显著，复溶性良好。SEM和UV法表明TC被MβCD的空穴结构包合，TC-MβCD冻干粉可在0.1%聚山梨酯80-pH 6.8介质中释放，其拟合曲线符合一级释药模型。Caco-2细胞模型表明TC转运机制为被动扩散，包合促进吸收。斑马鱼鱼卵/胚胎发育试验发现，TC-MβCD包合物对斑马鱼的孵化率、斑马鱼胚胎的存活率和心率几乎没有影响，表明包合物安全性好。乳腺癌4T1细胞体外抗肿瘤表明TC-MβCD的IC50明显低于TC，说明包合物对乳腺癌细胞有更强的抑制作用。裸鼠体内MCF-7肿瘤模型表明，相同药物剂量下，TC-MβCD的抑制率为33.71%，远高于TC的16.86%。结论 采用相溶解度法筛选出合适的环糊精，通过冷冻干燥制备TC-MβCD冻干粉，并对其进行评价。TC被MβCD包合后，显著增加了TC的溶解度，提高了TC的抗肿瘤活性和安全性，为TC包合物制剂工业化生产提出理论依据。

• 单位
  南京中医药大学; 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司