高脂饮食诱导的巨噬细胞抑制因子-1通过激活肿瘤间质细胞产生促肿瘤细胞因子促进前列腺癌的进展

作者：Mingguo Huang; Shintaro Narita; Atsushi Koizumi; Taketoshi Nara; Kazuyuki Numakura; Shigeru Satoh; Hiroshi Nanjo; Tomonori Habuchi^*

来源：癌症, 2022, 41(02): 65-79.

• 巨噬细胞抑制因子-1
• 肿瘤微环境
• 高脂饮食
• 前列腺癌
• 代谢

背景与目的 最近研究表明高脂饮食（high-fat diet,HFD）和/或HFD诱导的肥胖可影响前列腺癌（prostate cancer,PCa）的进展，但HFD在PCa微环境中的作用尚不清楚。本研究旨在阐明HFD环境下PCa进展的分子机制，描述以巨噬细胞抑制因子-1(macrophage inhibitory cytokine-1,MIC-1)活性为主的肿瘤间质微环境的特征。方法 我们利用HFD或正常饮食的PC-3M-luc-C6 PCa小鼠模型，研究了HFD对PCa间质微环境和MIC-1信号活性的影响。我们分离了原发PCa患者来源的前列腺周围脂肪细胞，并研究了其对前列腺间质成纤维细胞活性及其分泌细胞因子的影响。进一步研究了MIC-1信号的表达模式及其对人PCa间质活性和肿瘤进展的影响。结果 在PC-3M-luc-C6 PCa小鼠模型中，HFD通过上调前列腺间质成纤维的MIC-1信号通路活性，增加了白介素（interleukin,IL）-8和IL-6的分泌，促进了PCa细胞的生长和侵袭。另外，前列腺周围脂肪细胞通过增加脂肪分解和游离脂肪酸的释放，直接促进了PC-3细胞产生MIC-1和前列腺间质成纤维细胞分泌IL-8。前列腺癌患者血清MIC-1水平增高与人PCa间质活性、高血清IL-8、IL-6水平、脂肪酶高活性、PCa患者疾病进展及高体重指数具有显著相关性。胶质细胞源性神经营养因子受体α(glial-derived neurotrophic factor receptor α-like,GFL)是MIC-1的特异性受体，在PCa细胞和癌周间质成纤维细胞中都出现高表达，雄激素去势治疗和化疗都降低了其表达水平。结论 HFD通过增加游离脂肪酸水平，在代谢水平上调了MIC-1信号活性，从而激活了PCa间质微环境，这可能是HFD和/或脂肪诱导的PCa进展的关键机制。