基于孟德尔随机化分析探索砷代谢模式与非酒精性脂肪性肝病的因果关联

作者：刘越男; 李卫雅; 颜妍; 张佳禛; 程旭; 何美安^*

来源：环境与职业医学, 2023, 40(12): 1355-1362.

• 砷
• 代谢
• 一甲基砷
• 二甲基砷
• 非酒精性脂肪性肝病
• 孟德尔随机化

[背景]动物实验表明砷暴露会导致肝脏脂肪堆积，但流行病学研究结果并不一致。此外，砷代谢模式在其中的作用也并不明确。[目的]探讨砷代谢模式与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的因果关联。[方法]以东风-同济队列2018年随访中完成尿砷代谢物水平检测和基因分型的1 020名居民为研究对象（NAFLD组n=529，非NAFLD组n=491），通过问卷调查获得流行病学资料，体格检查获得肝脏B超资料，高效液相色谱串联电感耦合等离子体质谱仪检测尿液中的砷代谢物水平，并提取白细胞中的DNA进行全基因组芯片检测。NAFLD的诊断标准为：（1）肝脏B超提示脂肪肝；（2）排除过量饮酒史（男性≥30 g·d–1；女性≥20 g·d–1）和其他原因所导致的脂肪肝。选择既往研究报道与砷代谢相关的单核苷酸多态性位点（SNP）构建遗传风险评分（GRS）和加权遗传风险评分（w-GRS）估计个体的砷代谢模式。采用logistic回归模型分析砷代谢模式与NAFLD的关联，采用线性回归模型分析GRS和w-GRS与砷代谢模式的关联，采用GRS法、逆方差加权法、Egger回归法及加权中位数法进行孟德尔随机化分析。[结果] 1 020名研究对象的年龄为（68.14±7.45）岁，其中64.0%为女性，529名（51.9%）NAFLD病例。尿总砷浓度的M(P25,P75)为18.34(11.93,27.14)μg·L-1，几何均数±标准差为（15.86±1.81）μg·L-1。无机砷、一甲基砷、二甲基砷在总砷中的占比（iAs%、MMA%、DMA%）分别为13.90%±9.90%、9.49%±4.97%、76.60%±11.00%。校正混杂因素后，iAs%和MMA%每增加一个标准差，NAFLD患病风险的OR(95%CI)分别为1.21(1.06～1.38)和0.62(0.51～0.74)。选取77个SNPs构建的GRS每增加一个单位，MMA%增加0.16%,DMA%减少0.19%;w-GRS每增加一个单位，MMA%增加0.17%,DMA%减少0.14%。进一步排除连锁不平衡（r2> 0.3）和多效性位点后，共有25个SNPs纳入孟德尔随机化分析，GRS法显示，MMA%期望值每增加1%,NAFLD患病风险的OR(95%CI)为0.95(0.90～0.99)；逆方差加权法显示，MMA%与NAFLD患病风险关联的OR(95%CI)为0.91(0.84～0.99)。[结论]砷代谢模式中MMA%与NAFLD之间存在负向因果关联。

• 单位
  华中科技大学同济医学院; 公共卫生学院