Abemaciclib抑制c-Myc高表达小细胞肺癌增殖、侵袭和迁移的生物学功能的研究

作者：郭晶晶; 牟迪; 于文文; 孙蕾娜; 张家丽; 任秀宝; 韩颖^*

来源：中国肺癌杂志, 2023, 26(02): 105-112.

• 肺肿瘤
• 细胞周期依赖性激酶4/6
• c-Myc

背景与目的 c-Myc高表达小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)因易复发转移导致患者生存率极低，细胞周期依赖性激酶4和6(cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK4/6)抑制剂Abemaciclib在多种肿瘤的治疗中均起到关键作用，但其对SCLC的作用及机制仍不明晰。本研究旨在分析Abemaciclib抑制c-Myc高表达的SCLC增殖、侵袭和迁移的作用和分子机制，以期为减少患者的复发和转移拓展新的方向。方法 通过STRING数据库分析了CDK4/6和c-Myc蛋白相互作用网络，免疫组化实验分析了31例SCLC癌组织和配对的相邻正常组织中CDK4/6及c-Myc的表达，CCK-8实验和平板克隆实验检测Abemaciclib对SCLC增殖的影响，Transwell及划痕实验检测Abemaciclib对SCLC的侵袭和迁移能力的影响，Western blot检测Abemaciclib对CDK4/6及相关转录因子的影响，流式细胞术分析了Abemaciclib对SCLC的细胞周期和免疫检查点的调节作用。结果 通过STRING蛋白相互作用网络分析发现CDK4/6的表达均与c-Myc相关，c-Myc可以直接调节ASCL1(achaete-scute complex homolog 1)、NEUROD1(neuronal differentiation 1)和Yes相关蛋白1(Yes-associated protein 1, YAP1)的表达，CDK4和c-Myc均调控程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)的表达。通过免疫组化实验发现，CDK4/6及c-Myc在SCLC癌组织中的表达高于癌旁组织(P<0.0001)。CCK-8实验、平板克隆实验、Transwell实验及划痕实验验证了Abemaciclib可以有效地抑制SBC-2和H446OE的增殖、侵袭和迁移(P<0.0001)。Western blot进一步分析了Abemaciclib在抑制SBC-2和H446OE细胞内CDK4(P<0.05)和CDK6(P<0.05)的同时，也影响了c-Myc(P<0.05)、ASCL1(P<0.05)、NEUROD1(P<0.05)和YAP1(P<0.05)等与SCLC浸润和转移相关的蛋白。流式细胞术发现Abemaciclib不仅抑制SCLC的细胞周期进程(P<0.0001)，还可以提高SBC-2(P<0.01)和H446OE(P<0.001)细胞表面PD-L1的表达。结论 Abemaciclib明显抑制SCLC的增殖、侵袭、迁移和细胞周期进程，其通过抑制CDK4/6下调c-Myc、ASCL1、YAP1和NEUROD1蛋白表达的同时，也提高了PD-L1的表达。

• 单位
  天津医科大学